抗生素后效应及其对临床合理用药的指导意义

朱 兰1 ，张志勇1 ，杨少琛2 （1. 四川大学华西医院，四川 成都 610041 ；2. 富川县人民医院，广西 富川 542700 ）
近年来，传统的抗感染治疗观念愈来愈受到抗生
素后效应（Postanti bi otic eff ect ，PAE ）理论的冲击， PAE 的含义是：在接触过有效抗菌浓度药物后，对 某些细菌产生非致死性损伤而在一段时间内脱离与该
3. 5 抗生素联用的影响：联合用药对PAE 的影响不 一，对不同菌属也有区别。有人对临床的环丙沙星与
庆大霉素联用进行 PAE 测定，结果证实对金葡菌、 大肠杆菌及铜绿假单胞菌的 PAE 均显著延长，呈相 加作用，且联用也具明显浓度依赖性。氨基糖甙类与
!内酰胺 类 抗 生 素 合 用 对 金 葡 菌 及 铜 绿 假 单 胞 菌 的 PAE 较各单用延长 1 "3. 3 h ；i mpepe me m／cilastati n
力很强且 足 够 剂 量 的 药 物 也 难 以 充 分 发 挥 其 抗 菌 效
能，这也支持了较长给药间隔的合理性。
综上所述，PAE 的发现提示抗生素在血清和组 织浓度低于 MI C 时仍能抑制细菌生长，使其有效性 得以延续，已成为指导临床更合理地制定抗感染治疗
方案的一项重要参数；同时对简化治疗、降低毒副作
位等均可能对 PAE 造成影响，这些因素将对体内源自文库 生素浓度、接触时间与杀菌效应等产生影响［l6 ］。
4 PAE 对临床合理用药的指导意义 根据PAE 理论，唐荣福等用Tl／2 短、清除快的
青霉素对感染动物模型进行不同给药方法的试验，结
果Cd 给药组动物存活率为l00 % ，Bi d 给药组存活率 为90 % ，对照组（生理盐水）无一存活［l7 ］。另有实 验证明［6 ］，庆大霉素抗肺炎克雷伯菌时，无论l h 或 4 h 给药，结果测定菌落生长的两条曲线重合，即疗 效一致；对绿脓杆菌的作用在累积计量为4 !l6 "g kg -l 时C l h 和C 3 h 给药效果相似，但在总量为48 "g kg -l 时，C 3 h 给药比C l h 给药为优，差距为一 个数量级。以上表明氨基糖甙类间歇给药的疗效等于
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2003 年4 月 第29 卷 第2 期
·综述与讲座·
［文章编号］1671 -6051 （2003 ）02 -0108 -02
［中图分类号］R453. 2
［文献标志码］A
抗生素后效应及其对临床合理用药的指导意义
用及不良反应、保持抗生素对细菌的敏感、减少耐药
现象的发生也有十分重要的意义，甚至对经济药物学
的开展也将产生积极的影响。
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甚至优于连续给药，同时可降低其肾、耳等毒性。氟
喹诺酮类的诺氟沙星800 mg d -l 或环丙沙星500 mg d -l 疗法（疗程3 !5 d ）用于治疗单纯性膀胱炎以及 氧氟沙星400 !800 mg d -l 用于结核病的治疗方法已 向临床推广［l8 ］。左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的 PAE 可达4 h 以上，且 Tl／2 较长，故治疗此菌感染采用 Cd 给药即可［l9 ］。应特别指出，某些抗生素的杀菌效 应以细菌快速分裂期接触药物最为佳，而处于 PAE 期间，细菌对抗生素敏感性下降，此时即使应用杀菌
始至菌落形成单位（cf u ）的数目增加一个对数（10 倍）的时间 T，同时测出对照组时间 C ，则体外 PAE = T-C。 2. 2 体内 PAE 的检测：可用公式 PAE = T - C - M 表示（式 中 M 表 示 组 织 或 体 液 中 抗 生 素 浓 度 高 于 MI C 的时间）。 3 影响PAE 的因素 3. 1 抗生素种类的影响：不同抗生素对同一细菌的 PAE 不一。如金葡菌对青霉素32 mg kg -1 的 PAE 为
处于PAE 下的细菌对人体白细胞的敏感性增高，更 易受到吞噬，产生了抗生素与白细胞的协同作用［5 ］。
2 PAE 的检测方法 2. 1 体外PAE 的检测：多采用 Mc Donal d 法［6 ］。细 菌与药物混合后于肉汤培养基培养1 "3 h ，用过滤、 离心、稀释或酶解破坏等方法除去药物，计算此时开
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与妥布霉素联用 PAE 延长2. 8 !3. 3 h ，但此种联用 对大肠杆菌及克雷伯肺炎杆菌无效。临床分离的大肠
埃希菌、肺炎克雷伯菌各5 株，8 MI C 的 TMP 分别 与不同浓度（l 、2 、4 MI C）的 GM、AM、TB 联用， 细菌与药物接触 l h ，以微 量 接 种 菌 落 计 数 法 测 定 PAE 。如果 TMP 可使3 种氨基糖甙类抗生素对2 种 受试菌的PAE 显著延长，呈相加作用；联合 PAE 均 呈剂量依赖性。结论：TMP 与氨基糖甙类联合应用 可产生明显的PAE ，临床联用具有合理性［l4 ］。 3. 6 机体的影响：由于机体防御机制的存在即抗生 素促白 细 胞 效 应 等 因 素，可 导 致 体 内 PAE 长 于 体 外［l5 ］。但机体的病理生理状态及免疫功能、感染部
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1 PAE 产生的机理 PAE 产生的机理目前尚不完全清楚，较一致的
观点是：抗生素对细菌产生了某种非致死性损伤或与
细菌靶部位的持续结合造成细菌恢复生长变慢。如氨
基糖甙类、大环内脂类、四环素类与细菌核糖体（或
亚单 位）结 合，氟 喹 诺 酮 类 与 细 菌 DNA 旋 转 酶 结 合，!内酰胺类及碳青霉烯类与细菌外壁的结合性蛋 白（PBPS）结合等。故有人指出 PAE 的长短反映了 药物对靶位的占领程度与亲和力［4 ］。还有学者认为
药物接触，在低于 MI C 或消失的情况下细菌生长仍 受到持续抑制［1 ］。近年来有关PAE 的报道日渐增多， 对临床常用各类抗生素的 PAE 均进行了较广泛而深 入的研究，甚至提出了继 PAE 之后的一些新概念， 如抗生素后效应促细胞作用（Postanti bi otic Leukocyte enhance ment ）［2 ］、抗生素后亚 MI C 效应（Postanti biotic Sub - Mic ，PASME ）［3 ］等，进一步丰富和完善了 PAE 理论，为临床给药方案的设计提供了新的理论 依据，并在临床实践中得到印证。
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1. 4 h ，而 对 头 孢 呱 酮 100 mg kg -1 可 达 6. 8 h ；在 MI C 时，对同一试验菌 MRSA 接触1. 5 h ，结果亚胺 培南PAE 为7 h ，比阿培南PAE 为6. 2 h ，而氧氟沙 星仅为1. 8 h［7 ］。当浓度大于 MI C 时，氯霉素、四环 素、阿米卡星及妥布霉素对大肠杆菌的 PAE 分别为 1. 6 h 、2. 1 h 、1. 4 h 和1. 4 "1. 9 h 。阿米卡星、硫 酸庆大霉素及妥布霉素对克雷伯肺炎菌的 PAE 分别 为2. 7 h 、3. 5 "4. 6 h 及2. 7 "6. 5 h［8 ］。 3. 2 细菌种类的影响：同 一 抗 生 素 对 不 同 细 菌 的 PAE 也不一。如环丙沙星浓度为3 mg L -1 时，接触 不同细菌2 h ，测得对各种受试菌的PAE 为：大肠杆 菌4. 1 h ，肺炎杆菌3. 2 h ，绿脓杆菌4. 0 h ，金葡菌 1. 9 h ，对链球菌 PAE 为0 。方翼等测得司帕沙星对 金葡菌及大肠杆菌的PAE 约4 h ，但对绿脓杆菌PAE 则为2 h［9 ］。Pankuch GA 等报道，氟喹诺酮类药物 Gatifloxaci n 在浓度为 10 MI C ，接触 1 h 时，对肺炎 球菌、肠球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的 PAE 分别为 1. 8 h 、0. 5 h 、4. 8 h 和2. 2 h［10 ］。 3. 3 抗生素及菌量浓度 的 影 响：当 抗 生 素 浓 度 ! MI C 时即可测出 PAE ，绝大多数抗生素随浓度增加 PAE 也延长，即呈浓度依赖性［11 ］。妥布霉素在浓度 为4. 0 、8. 0 、12. 0 、20. 0 mg mL -1 时，对绿脓杆菌 的 PAE 分 别 为 2. 0 "2. 9 h 、3. 4 h 、5. 1 h 、7. 5 h［11 ］。不同抗生素的 PAE 有不同的浓度限度，如环 丙沙星对绿脓杆菌在8 MI C 时 PAE 达最大值［12 ］。伊 米培南对金葡菌在20 MI C 时PAE 达最大值，在20 " 100 MI C 时PAE 值差异无意义（!!0. 05 ）［13 ］。 3. 4 细菌与抗生素接触时间的影响：此方面报道较 少，一般而言，接触时间愈长 PAE 愈长，且不同抗 生素可能有最佳接触时间。
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