艾滋病流行的现状和未来

・综述・艾滋病流行的现状和未来

康来仪　潘孝彰

[关键词]　艾滋病;　人类免疫缺陷病毒;　流行病学;　机会性感染

中图分类号:R512.91;R373.9 文献标识码:A 文章编号:100927708(2002)0120052204

20年前的1981年6月5日美国疾病预防控制中心在发病率与死亡率周报(MMWR)上首次报道了洛杉矶5例由人类免疫缺陷病毒(HIV)所致的获得性人类免疫缺陷综合征(艾滋病,AIDS)[1]。截止2001年12月,全球估计HIV/AIDS 人数达6480万,其中还存活的HIV感染者达4000万,因艾滋病死亡的人数已达2480万,要比第一次和第二次世界大战死亡人数的总和还要高。因丧母或丧双亲而出现的全球“艾滋病孤儿”已达1320万,全球每日仍以新感染数14000例以上上升[2]。

一、历史回顾

(一)病因推理　尽管引起艾滋病的病因HIV是在首次报道病例的2年后才被分离到,但是人们根据其疾病的分布和传播途径的特点提出了一种可能由病毒引起的假设。这是因为虽然首次发现艾滋病病例均为男性同性恋和静脉吸毒者,但是,不久在美洲、欧洲各地和中非地区不断从血友病患者、婴儿、已感染HIV男性的性接触者、囚犯以及美籍海地人与非洲居民中发现艾滋病病例,说明这种病的传播可通过血液接触、性接触和母婴传播,但不会通过空气和日常生活接触传播。在临床表现上由于具有共同的严重的免疫功能缺陷而造成各种机会性感染(如卡氏肺孢子虫肺炎、分枝杆菌感染、弓形体感染、广泛霉菌感染、白细胞病毒感染等)和继发性肿瘤(如卡波济肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等)。值得指出的是,有些国家如英国在HIV分离到之前,根据血友病患者和输血后患者中出现AIDS的事实,早在1984年对供血员开展血液传播HIV的控制工作,要求所有供血员如在供血前3个月之内有各种高危行为或有上述免疫功能缺陷引起的各种感染,应中止供血行为,称之为“自我回避”。这对英国后来控制HIV血液传播起到了重大作用[328]。艾滋病是20世纪新出现的传染病,但是在HIV确定之前这段历史有力地说明了对新出现疾病的临床学和流行病学研究是十分重要的,不仅为后来研究病因提供了至关重要的线索,而且对作出试验性预防措施的意义是不可低估的。

(二)病毒及其实验诊断学的进展　1983年HIV21分离成功,接着1986年又发现了HIV22,实际上这一病毒早在20世纪30年代左右就存在。HIV的结构及其功能以及分类学目前已十分明确。基本阐明了HIV21对人的致病性、传染性、在机体复制能力、对母婴传播概率、引起的临床症状严重度均比HIV22为强;认为猴艾滋病毒(SIV)是HIV21和HIV22最有可能的来源,从猴传到人的时间估计是在20世纪30年代,与嗜T细胞病毒和嗜巨噬细胞病毒分别相关的协同因子为CX2 CR24和CCR25该二因子的的发现对HIV致病机制、流行规律和基因防治意义很大[9211]。

世界上流行的HIV,根据其病毒基因特别是gp120V3环进行聚合酶链反应(PCR)扩增及序列测定,已确定HIV21有3组13个亚型,即M组(Major)的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K 亚型,O组(Outlier)的O亚型和N组(Non2M non2O)的N亚型,但是上述E和J亚型往往不是独立的,按此意义可将M 组分为9个亚型;HIV22也至少有6个亚型,即A、B、C、D、E、F。对HIV亚型的研究,有助于揭示流行规律、传播途径、提高诊断质量,对药物疗效评价和疫苗研究至关重要[12214]。

在致病机制方面,现在发现HIV2AIDS与营养不良,内分泌紊乱有关,也与某些疾病(尤其与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和疟疾)、H LA型别等有关[15]。

在临床上首先发展和目前可作为常规用的首推HIV特异性抗体测定。在分离出HIV后2年,即1985年3月美国食品与药品管理局(FDA)首先批准了第一个试剂盒,其不仅为临床诊断、流行规律研究提供了重要手段,而且为全球保证供应安全用血起到了不可估量的作用。这种特异性HIV抗体测定,包括初筛和确认两个方面。HIV抗体一般在感染后4周逐渐出现,可延续至终身,是人类重要的感染指标,是重要的诊断依据。但是从感染到血清抗体阳转有一段窗口期,平均为时1个半月到3个月,还有一小部分比例的HIV感染者出现迟缓反应。为此,10余年来各国在初筛试剂上如何同时提高敏感度和特异度作了大量研究和改良。以酶免疫法(EIA)为例,已从第一代全病毒抗原的间接法发展到如今第三代以重组和多肽抗原包被的双夹心法,其灵敏度几近100%,特异度也在99.5%以上,这样缩短窗口期2～3周;还正在发展特异性的HIV IgA,迅速发展了快速诊断试剂,此外,尚有唾液HIV检测、尿液HIV检测和家庭HIV检测[15218]。这里需要指出的是,我国规定不论哪一种初筛试剂测试,均事先获得初筛实验室资格,操作人员均需上岗培训,要熟悉业务、咨询和政策。

在HIV抗体检测技术不断发展的同时,人们已认识到HIV抗体窗口期的存在只能缩小但无法避免。研究表明在窗口期中前半部为无传染期,后半部才能造成感染,处在HIV 抗体窗口期的血液造成输血危险性仍有1∶676000。近年来,

对HIV抗体阳转之前,抑或在被动抗体存在情况下明确其自然感染而及早诊断作了大量研究,其中包括HIV培养分离、P24抗原检测和HIV核酸测定。从临床价值来说,后者的意义更大[18219]。常用的指标为HIV RNA拷贝数,称之为病毒载量,以每毫升病毒拷贝数来表示。目前认为是HIV检测方法中最为敏感的,而且血浆中病毒载量与感染HIV后病情发展速度呈正相关。HIV核酸测定,可以作为HIV抗体窗口期的早期诊断,又可作为婴儿经HIV母婴传播感染的早期诊断,也是预测病情发展、提出抗病毒药物的治疗指征和效果评价的重要依据。测定方法大致上有Roche的RT2PCR、Bayer 的bDNA、Organon的NAS BA和Abbott的LCr等4种[20222]。

HIV多变性是其一大特征,不但在自然状态下发生HIV 变异,尤其是随着抗HIV治疗的广泛开展,病毒变异和耐药株正在不断出现,甚至对一个药物的耐药可引起多种药物的交叉耐药。因此近年来各国相继建立起病毒变异和耐药的测试方法,目前常用的为基因型HIV耐药测试和表型HIV耐药测试[18219]。

此外,随着艾滋病防治和研究工作的深入,对免疫功能标志的测定也得到了重视,这对确立诊断、了解病程进展、评估药物效果是一类十分重要的指标。除了常用的T淋巴细胞亚群检测外,如测定HIV特异性T淋巴细胞毒性免疫反应试验(CTL)和协同受体[11212]。

(三)艾滋病治疗的进展　对艾滋病的治疗应包括全身疗法、抗机会性感染、抗继发性肿瘤和抗HIV的综合治疗。由于艾滋病阶段每日HIV复制达上百亿,破坏宿主细胞上百万,因此如何抑制乃至消灭人体内HIV一直是人们高度关注的焦点[23225]。1996年在第十一届世界艾滋病大会上向全球提出了高效抗逆转录酶疗法(highly active antiretroviral thera py, HAART),即将各类抗病毒药物3种或更多药物的联合应用,各地实践表明HAART治疗艾滋病有明显的疗效,控制了病情发展,在艾滋病治疗上首次露出了曙光,改变了过去不治之症的观念。HAART的提出,一方面以近10余年来对各类抗HIV药物的研制和临床试验的研究为基础。迄今已有17种药物获准上市,其中属于核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTI)的有8种,目前已在我国注册上市的有赛进、惠妥滋、益平维、赛瑞特、双汰芝和三协维;属于非核苷类逆转录酶抑制剂(non2nucleoside reverse tran2 scriptase inhibitors,NNRTI)的有3种,已在我国注册的有施多宁和维乐命;属于蛋白酶抑制(protease inhibitors,PI)的有6种,其中佳息患和克力芝已在国内注册。既往研究表明,上述单个药物的治疗效果差,不良反应大,易形成耐药。如果有2、3种或更多药物的联合可以取得上佳的效果。另一方面,在1996年5月24日首次建立HIV载量(HIV load)测定作为有力的预后指标,这样可以从分子生物学深度评估药物的疗效。经过HAART疗法后,艾滋病患者的HIV load明显下降, CD4淋巴细胞计数增高,可以控制住病情,提高生命质量,减少耐药株的形成,减少传播性。美国自1995年普遍应用HAART临床治疗以来,艾滋病相关疾病的发病率和死亡率明显下降,大部分发达国家情况也是如此。

但是,90%以上HIV2AIDS发生在发展中国家,无法承受昂贵的药价。使用这类药物的开始2周往往出现严重的肠胃道反应,不注意补液易引起肾脏损害,患者难以坚持,影响了药物的依顺性,从而失去治疗价值。当前正在研究的是,如何将疗法简单化,包括服用时间和剂量,以提高药物的依顺性;一旦治疗效果不佳如何选择其他疗法;或者先用HAART治疗将HIV load抑制低滴度时,再用其他间歇疗法如羟基脲(hydroxyurea)+ddI,或者治疗性疫苗,或者中草药。我国也报道了中草药在艾滋病治疗中的效果,如上海市雄琪Ⅱ号(XQ2 9302)经过对HIV load评估,在低度、中度HIV载量的情况下,其初步结果有效率65%左右,且无不良反应。同时要处理好不同HAART不良反应,包括肠胃道反应、周围神经炎、肝毒性、前列腺炎等,尤其代谢障碍,包括脂肪代谢不良症(lipodys2 trophy)。更应指出的是,HAART这种联合疗法,必须一开始就予以正规治疗,否则不但疗效不佳,而且很快出现耐药性。作为刚刚开始应用HAART治疗的我国,应该立即制定规范化的治疗方案,制定出我国艾滋病治疗的指南,以避免类似情况出现。同时,加强HAART治疗的监视,定期测定HIV load 和CD4淋巴细胞计数,以评估疗效和有无耐药情况的形成,也要列为常规工作。

对HAART治疗的开始时间,经过近6年的实验,目前提出HIV患者在血浆HIV载量上升到30000/ml(bDNA法)或55000/ml(PCR),CD4淋巴细胞计数0.35×109L-1为最合适的治疗指征,这样既可发挥抗病毒治疗的效果,又可减少耐药性的产生,但是艾滋病治疗期限目前认为是长期的。当然应用药物治疗还不能最终消灭HIV,特别是药物无法作用到含有潜伏病毒(latent virus)的细胞,最后还是要靠自己的机体免疫功能才能消除HIV。

此外,如何选择上述几大类药物的联合使用程序,也是关系到疗效和耐药的症结,甚至与严重反应发生有关。典型的首次联合疗法方案为2个NRTI加1个PI或NNRTI,但是有些NRTI不能合用,如立妥威和赛瑞特,AZT+d4T忌用。如合用IL22可提高HAART疗效。目前对抗逆转寻病毒药物还正在不断发展研制,除了正在研制新的NRTI、NNRTI和PI 之外,尚在研究作用于HIV繁殖复制其他环节的药物。

在治疗上,特别在阻断HIV母婴传播上取得了成功。最近在十三届世界艾滋病大会上报道了用立妥威和维乐命的现场观察,发现只要求母亲在分娩时和婴儿在出生48～72h内各服1次维乐命,即可达到母亲在怀孕后期到婴儿出生后连续使用立妥威阻断母婴传播的同样效果,其治疗后1年的长期疗效也比立妥威为佳,而价格仅为AZT费用的1/12.5,仅4美元。从目前水平如对HIV感染母亲采用抗逆转录病毒药物阻断,再加上剖宫产分娩和坚持人工喂养,则母婴传播阻断率可达80%～90%左右。

最后,应该指出的是,上述HAART的发展和应用确实对降低AIDS发病率和死亡率作用明显,也可降低机会性感染和继发性肿瘤的发病率,但是不能完全取代抗机会性感染的治