肝硬化患者肠道屏障与细菌易位的关系 李佩波

接蛋白表达量减少相反，血液中的紧密连接蛋白上升提示肠道 素水平较前明显减轻。长期饮酒使得肠道黏液层更利于细菌
通透性增加，例如血清中ＺＯ －１ 等紧密连接蛋白水平可以作为 生长，因此有饮酒习惯的肝硬化患者可能更易发生细菌易位。
评估肝硬化或肝癌进展以及评估肠道通透性的一个潜在的生 ３． ２ 抗菌肽分泌减少促进细菌易位 为了维持肠道屏障的功
仅少量进入血液循环，而这依赖于肠道的屏障功能。肠道的屏 展而来。目前，肝硬化的临床分期可分为代偿期和失代偿期，
障可分为几个组成部分：黏膜的机械屏障、肠道的免疫屏障、肠 代偿期患者常无明显症状，当进展为失代偿期时则常伴随多种
道分泌物的化学屏障以及肠道微生物的生物屏障［１］。它们组 威胁生命的并发症，包括自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病以及
道通透性的作用与机械屏障有一定的相似性，是在机械屏障被 生理过程。
破坏后的另一种防止细菌通过的保障机制，但肝硬化患者细菌 ３ 分泌物的化学屏障与肝硬化
易位与血管屏障是否发生改变仍缺少相关研究。
３． １ 黏液蛋白（ＭＵＣ）与肠道细菌的生长 肠道中的杯状细胞
１． ２ 紧密连接蛋白在肝硬化时表达下降 Ｆｏｕｔｓ 等［７］在胆管 可以向肠腔分泌ＭＵＣ，主要成分为ＭＵＣ２，黏液层可分为两层，
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ
， ， （ ， ’ ， ， ＬＩ Ｐｅｉｂｏ ＱＩＮ Ｆａｎｂｏ ＧＯＮＧ Ｊｉａｎｐｉｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｘｉｕｓｈａｎ Ｃｏｕｎｔｙ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０９９００ ） Ｃｈｉｎａ
： ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｈａｓ ｖａｒｉｏｕｓ ｌｉｆｅ － ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎ
， ， ｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｕｃｈ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ， ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｕｓ ｂａｃｔｅｒｉａ ｃａｎ ｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉ ， ｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｅｎｔｅｒ ｔｈｅ ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ｏｒ ｏｔｈｅｒ ｓｉｔｅｓ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ａ ｂｅｔｔｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ
酯 受体（ Ｘ
ｆａｒｎｅｓｏｉｄ
Ｘ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）是大量分布于肠道以及肝
道免疫屏障的维持似乎更为重要。例如，各种类型的ＣＤ４ ＋ Ｔ 脏中的核内受体，胆汁酸是其天然配体，激活ＦＸＲ 不仅能够减
阻止细菌与肠上皮直接接触。在黏液层的下方，是由肠上皮细 胞及上皮间的连接所构成的屏障，其中最为重要的即为上皮间 的紧密连接，它是由细胞间的多种紧密连接蛋白组成的复合 物，这些蛋白包括密闭蛋白（Ｃｌａｕｄｉｎ）、闭合蛋白（Ｏｃｃｌｕｄｉｎ）和 小带闭合蛋白（ｚｏｎｕｌａ ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ，ＺＯ）等，可以限制大于２ ｋＤ 的
细菌产物（如脂多糖、肽聚糖、细菌ＤＮＡ 等）出现在肠系膜淋巴 疾病提供理论支持。本文主要阐述肝硬化时肠道屏障改变对
结或身体的其他部位，在健康或疾病状态下细菌易位扮演的角 细菌易位的促进作用及近年来的相关研究进展，分别讨论了肠
色各不相同。健康状态下，少量的细菌易位是一个正常的生理 道的机械屏障、免疫屏障、化学屏障以及生物屏障的组成及
物标志物。在肝硬化中，肠道中紧密连接蛋白表达下降由多种 能以及抵抗某些特定的病原菌，肠道中的潘氏细胞或肠上皮细
因素介导，如酒精以及酒精代谢产物乙醛可以降低肠道中的紧 胞会分泌多种抗菌物质，被称为抗菌肽，这些抗菌肽包括防御
密连接蛋白，肠道局部炎症因子如ＩＦＮγ、ＩＬ －６ 和ＴＮＦα 等也可 素、导管素、Ｃ 型凝集素以及核糖核酸酶等，它们能够在结构或
等［８］发现，与健康人相比，肝硬化患者肠上皮中的Ｏｃｃｌｕｄｉｎ 和 细菌滋生，大量肠道共生菌或有害菌定植于松散的黏液层中，
Ｃｌａｕｄｉｎ －１ 表达量更少，且表达量与肝硬化患者的Ｃｈｉｌｄ － Ｐｕｇｈ 以ＭＵＣ 的消耗作为生长能量来源在其中大量增殖，从而更易
评分、血液中内毒素水平等呈负相关，证实了紧密连接蛋白减 发生细菌易位。Ｈａｒｔｍａｎｎ 等［１７］发现，饮酒能够使十二指肠中
李佩波，等． 肝硬化患者肠道屏障与细菌易位的关系
１８５５
分子（如细菌或脂多糖）从细胞旁途径通过。
具体特征为淋巴细胞激活增殖并向Ｔｈ１ 分化，而Ｔｈ１７ 减少，这
除机械屏障外，Ｓｐａｄｏｎｉ 团队［６］提出了肠道血管屏障的概 种促炎表型的免疫紊乱会导致肠道通透性的增加以及细菌易
念，它是由内皮细胞以及与其接触的肠上皮细胞和周细胞所组 位，进一步探索发现肠道菌群紊乱是这种免疫失衡发生的原
结扎和药物诱导的肝硬化小鼠模型中发现，急性肝损伤时细菌 外层与细菌相接触，内层与肠上皮相接触。健康状态下黏液层
易位增加是由于肠道对微生物的通透性增加，而肠道通透性的 的结构较为紧密，能够防止细菌与肠道微绒毛的直接接触。疾
改变伴随着肠道中紧密连接蛋白表达下降。Ａｓｓｉｍａｋｏｐｏｕｌｏｓ 病状态会影响黏液层的“致密度”，使黏液层变得更加松散利于
成了一个共同的整体，用以维持适当的肠道通透性，健康状态 难以控制的全身感染等［３－４］。虽然这些并发症的发病机制尚
下能够允许营养物质或水吸收进入血液，又能防止肠道细菌或 不完全明确，但在肝硬化中的发生大多与细菌易位相关［５］，因
细菌产物进入循环激活免疫反应。细菌易位是指活细菌以及 此，更好地解释细菌易位是如何发生的，将有助于为治疗这些
ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃａｎ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｔｈｅ
， ， ， ， ｆｏｕｒ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｎａｍｅｌｙ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ， ｂａｒｒｉｅｒ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅｉｒ ｃｈａｎｇｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ．
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ
肠道是人类身体中既能与外界环境又能与体内血液循环 这种情况下细菌易位成为了一个有害于机体的病理过程。肝
相通的一个庞大器官，肠道内微生物在健康状态下不会进入或 硬化是临床常见的慢性进行性肝病，可由多种慢性肝脏疾病进
成，该团队发现在健康小鼠中这种屏障不允许大于７０ ｋＤ 的颗 因。该研究将肝硬化时肠道免疫细胞的变化与肠道菌群这两
粒渗透，即便用大肠杆菌表达特殊的蛋白去穿透上皮机械屏障 个影响肠道屏障功能的因素联系起来，更加深刻地说明了肠道
后仍能被隔绝于血液循环之外，提示这种血管屏障对于维持肠 屏障功能的变化是由多个因素相互作用、相互促进的复杂病理
论了肠道屏障的 ４ 个主要构成成份，即肠道的机械屏障、免疫屏障、化学屏障、生物屏障，以及它们各自在肝硬化细菌易位时发生的
变化。
关键词：肝硬化； 细菌移位； 胃肠道微生物组 中图分类号：Ｒ５７５． ２ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０８ － １８５４ － ０４
１８５４
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ８ ２０１９ ８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．８ Ａｕｇ．２０１９
肝硬化患者肠道屏障与细菌易位的关系
李佩波１，秦凡博２，龚建平２
（１ 重庆市秀山县人民医院感染科，重庆４０９９００； ２ 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆４０００１０）
中性粒细胞等。潘氏细胞或中性粒细胞主要通过分泌抗菌肽 菌肽是肠道屏障的重要组成部分，它的减少能够促进肝硬化动
等物质以中和毒素或直接杀灭有害菌维持免疫屏障，Ｂ 淋巴细 物的细菌易位。Ｗａｎｇ 等［１９］用中链脂肪酸处理猪空肠上皮细胞
胞则主要通过分泌免疫球蛋白ＩｇＡ 阻止共生菌越过肠道屏 系后，发现上皮细胞产生β － 防御素１、２ 的数量增多，使得该细
障。 ［２］ Ｔｓｉａｏｕｓｓｉｓ 等［１３］观察了健康人群、肝硬化代偿或失代偿 胞系肠道屏障功能增强，从而能够有效抵抗大肠杆菌穿透上
患者肠道相关淋巴组织中Ｂ 淋巴细胞的数量，发现各组之间不 皮，由此也说明了抗菌肽在维持肠道屏障中的重要作用。法尼
存在明显的差异，因此，相较于Ｂ 淋巴细胞，Ｔ 淋巴细胞对于肠
Байду номын сангаас
过程，对于维持基本的宿主免疫十分重要［２］。在某些疾病状态 功能。
下，由于肠道屏障功能降低以及肠道菌群紊乱等原因，更多的 １ 黏膜的机械屏障与肝硬化
细菌出现在肠道以外的其他部位，使免疫系统过度激活并释放 １． １ 肠道的机械屏障和血管屏障 肠道的机械屏障包括３ 个
大量炎症因子，在抵抗这些细菌的同时又会加重疾病的进展， 部分：肠腔内的黏液层、肠腔上皮细胞层以及细胞与细胞间的
连接。黏液层主要成分为肠道杯状细胞所分泌的糖蛋白，可以
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 项 简０．期 目 介３９：：：６２重 李基９０／１庆 佩础ｊ９． ｉ市 波及ｓ－ｓ０ｎ（卫临４．１１生床９－０８００２计研１８－；生究－修）５委。，２回男５医６日，．学副２期０科主１：９２研任．００１项医８９．目－师０４０（，６５２主０－１要０８４Ｍ从。Ｓ事ＸＭ感０４染８）性疾病的 通信作者：龚建平，电子信箱：ｇｏｎｇｊｉａｎｐｉｎｇ１１＠ １２６． 。 ｃｏｍ
摘要：失代偿期肝硬化常并发多种威胁生命的并发症，如自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、脓毒症等，而肝硬化并发症的发生与
细菌易位有着密切的关系。 肝硬化患者发生病理性细菌易位的原因在于肠道屏障功能受损，导致细菌能够穿越肠道屏障进入肠系
膜淋巴结或其他部位。 因此，更好地理解肝硬化时肠道屏障与细菌易位的关系，将会为肝硬化的治疗提供新的理论支持。 主要讨
少是肝硬化患者疾病进展、肠道通透性增加的一个重要原因。 的ＭＵＣ 分泌增多导致黏液层变厚，细菌更易生长其中，引起更
另外，最近一些研究［９－１１］表明，血液中的紧密连接蛋白水平能 加明显的细菌易位。随后，研究者又将ＭＵＣ２ 敲除，发现小鼠
够很好地评估肝硬化患者肠道通透性的高低，与肠道中紧密连 经过酒精饲养后细菌易位、小肠中的菌群紊乱以及血液中内毒
以影响紧密连接蛋白的表达［１２］。
功能上破坏细菌的细胞膜成分，从而达到广谱的抗菌作用。
２ 肠肝的免疫屏障与肝硬化
Ｔｅｌｔｓｃｈｉｋ 等［１８］使用肝硬化动物模型研究发现，相较于未发生细
肠道是人体中最为庞大的免疫器官，包含参与免疫反应的 菌易位的大鼠，发生了细菌易位的大鼠肠道中潘氏细胞产生
各种类型的白细胞，如Ｔ 淋巴细胞、Ｂ 淋巴细胞、潘氏细胞以及 α － 防御素５、６ 的能力下降，表明肠道中潘氏细胞所分泌的抗