P53蛋白家族与细胞凋亡的研究进展

摘要：细胞凋亡也称为程序性细胞死亡，是多细胞有机体为保持自身组织的稳定，调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡，由基因控制的细胞主动性死亡过程。是当前生命科学研究的热门领域之一。它以质膜发泡、细胞质固缩、核染色体裂解和调亡小体的形成为特征，因此与病理情况下的细胞坏死有本质的区别。近年来随着对细胞凋亡领域的深入研究，许多机制正在逐步阐明，并发现了许多重要的信号分子和信号事件，如p53、bcl-2，家族、线粒体通透性的改变、细胞素c等。

关键词：p53蛋白家族；细胞凋亡

引言

在细胞凋亡过程中，p53蛋白起着至关重要的作用，它分为野生和突变两型。野生型p53是一个肿瘤抑制蛋白，其本质是一种核磷酸蛋白，它参与dna的修复和复制过程，p53肿瘤抑制因子将来自细胞应激反应的各种信息，如dna损伤、缺氧、核苷酸缺失等信号传递给相关基因以诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。p53的表达水平和功能的精细调控对细胞的正常生长和发育是非常重要的。突变型p53基因失去抑癌基因功能，并且与野生型p53结合成复合物，抑制p53基因功能，导致细胞异常增殖[1]、[2]，参与肿瘤形成。但对p53为野生型而产生肿瘤的确切机制，到目前还不是很清楚，而asspp 家族的发现对这一机制有了更深入的研究。asspp是一个蛋白质家族，其成员有aspp1、aspp2、iaspp 三个。它们与p53形成复合物后，对p53诱导细胞凋亡有不同的作用。

1 p53蛋白家族结构和功能

1.1 p53结构

人类p53基因定位于17p13.1，长度约20kb，由11个外显子和10内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域，这个高度保守区为13-19.117-142.171-192.236-258.270-286编码区。人p53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53×103。p53蛋白分为n-末端的酸性转录活化区（1-50位氨基酸）、信号区（60-94位氨基酸）、中央核心dna连接区（100-290位氨基酸）、同源寡聚区（323-355位氨基酸）、c-末端的非专一dna结合区（100-290位氨基酸），这些结构区在p53识别并转录活化靶基因的过程中发挥着重要作用。

1.2 p53蛋白家族（p53、p63、p73）结构

p53肿瘤抑制蛋白属于一个小的蛋白质家族，与它相关蛋白质还有p73和p63。p73 在转录活化区、在核心dna连接区和寡聚区与p53有高度的相似性，p53与p73在转录活化区有29%相同、在核心b&c连接区有m/q相同、在寡聚有38%相同。p63是在染色体3q27-8区发现的一个p52基因的同源体。和p53比较，p73和p63蛋白的结构更为接近。尽管它们在结构和功能有关联，但p51和p73主要在细胞的正常发展和凋亡中起重要作用，而p53则主要是阻止肿瘤细胞的生长。

p53家族成员的几个共同特征：（1）都含有相当大的内含子[ 3 ] 。哺乳动物p53基因在外显子1和2之间有一个10.7kb大小的内含子（内含子1）；人类p73有3个较大的内含子：内含子1大于32kb，内含子3为12kb ，内含子4为8kb。p63 基因同样含有2个较大的内含子（内含子1与内含子3）。（2）内含子1总是非编码的。这一区域在p53中编码一个可以影响翻译的rnα的茎2环结构，在p73中理论上也如此[ 4 ] 。（3）所有家族成员中外显子/内含子结构有高度相似性。p63与p73的基因序列相对于p53而言具有更高的相似性。多基因分析的结果提示p53是由一个p73/p63样的古老基因进化而来。

1.3 p53蛋白的功能

p53蛋白是一个大家熟悉的肿瘤抑制物，它可控制蠕虫、果蝇及人类等大多数动物的细胞数，它在组织中有广泛表达。

p53在稳定染色体5&6方面充当“基因组卫士”，“分子警察”角色。当细胞的5&6受到辐射等因素损伤时，p53的n-末端会因磷酸化而影响其和dna、hdm2，结合的能力，从而被激活，诱导细胞生长停滞、细胞衰老、分化、细胞凋亡及介导dna修复。

2 p53的突变机制

通过肿瘤中大量的突变体分析，证实大部分突变是位于4个突变热点之一的错义突变。这4个突变热点是氨基酸129-146、171-179、234-260、270-287。它们正对应于p53基因进化的最保守区段。p53在肿瘤中的相关突变主要是区域性点突变，导致单个氨基酸改变。在p53的高突变的密码子中，有28%的突变仅影响p53的175、245、248、249、273和282六个氨基酸残基。单个氨基酸的改变导致p53失效，引起异常p53 蛋白的表达，而这种异常p53蛋白比野生型的p53蛋白更稳定，且在肿瘤细胞中有高水平的表达。这可推测异常p53蛋白相当于一个四聚体，作为野生型p53蛋白的区域阴性抑制子。对许多肿瘤的分析结果发现：在半数肿瘤中p53有突变，而p53的突变5%是发生在调节区，c2o的发生在中心区域。最近研究发现，p53在核心区域外的突变在对p53丧失细胞凋亡功能中起重要作用。这就表明，p53基因座突变研究对了解p53的抑癌机制更有意义。

3 总结

p53在许多肿瘤的发生、发展都起重要的作用，而其抗癌机制还不十分明了，还需要进一步的研究，以目前的研究水平来看，p53蛋白可以识别一些细胞损伤从而诱导损伤细胞凋亡，以及与一些抗凋亡因子结合，防止细胞癌化。

一些蛋白家族还可以与其相互作用，增强其诱导细胞凋亡的能力。例如在aspp家族的许多研究中表明，它们与p53 的作用是独立的、特异的。所以对aspp2 家族的基因功能进一步研究，了解它们的调控机制，这也将为治疗肿瘤开辟广阔前景。