第六章：保护基团

CH2OH CHOH CH2OH PhCHO HCl (20%) O OH O H
CH3COCH3 (80%) HCl O CH3 O CH3 CH2OH (1)CH3(CH2)14CO2H (43%) dry HCl (2)H2O CH2OH CHOH CH2OC(CH2)14CH3 O
Ph H
保护基团与 第六章 保护基团与合成策略
一 保护基团 复杂的有机化合物可能含有多种官能团， 复杂的有机化合物可能含有多种官能团 ， 在合成的 过程中，若能够利用高选择性的试剂， 过程中 ， 若能够利用高选择性的试剂 ， 只对某个特定的 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 但是在实际的过程中常常无法找到适当的试剂，能 但是在实际的过程中常常无法找到适当的试剂， 够满足选择性的要求。 这个时候 ， 够满足选择性的要求 。 这个时候， 可先将某些基团保护
非环键的断开可有如下规律： 非环键的断开可有如下规律： 的断开可有如下规律
（1）确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类 ）确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、 结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。 结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。如能保持一 个芳烷基要比保持一个芳基为好。 个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能是合成达到 较高的简化。 较高的简化。 （2）如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环 ）如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环13个碳原子处。有立体中心时，也在离该中心 个原子 个碳原子处。 个碳原子处 有立体中心时，也在离该中心1-3个原子 处切断。 在两个官能团之间， 也在其中1-3个碳原子处 处切断 。 在两个官能团之间 ， 也在其中 个碳原子处 断开。 断开。 是切开的地方。 （3）碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。 ）碳原子和杂原子的连接处是切开的地方 相同的部分， （4）如一个分子切开后，能出现两个相同的部分，这是切开 ）如一个分子切开后，能出现两个相同的部分 的好地方，会引来合成的简化。 的好地方，会引来合成的简化。
（一）基于转化方式的策略 选择有高效的， 简化的转化方式， 选择有高效的 ， 简化的转化方式 ， 以列出一条起 自目标物（TGT或goal）的反合成路线 合成路线， 自目标物（TGT或goal）的反合成路线，也可以分成多个 合成步骤（ steps） 反合成步骤（antisynthetic steps），而有多个亚目标 sub-goals） 物（sub-goals）。 基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上 选择最佳的单元合成反应。 选择最佳的单元合成反应。
在一些例子中， 最后一条可以放宽， 允许保护基 在一些例子中 ， 最后一条可以放宽 ， 被直接转变为另一种官能团。 被直接转变为另一种官能团。
（一)羟基的保护基团
保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR′) 或酯 ′ ROCOR′ 前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 1. 形成甲醚类 ROCH3
（二） 基于结构目标的策略
从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效 目标物的分子结构出发考虑引向一个有效 的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始 的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始 也可以有多条反合成路线而再加以比较。 物。也可以有多条反合成路线而再加以比较。也 可以双向探索（ search） 可以双向探索（bidirectional search），即从 目标物反推到某中间体， 目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发列 出合成此中间体的路线。 出合成此中间体的路线。
R2C=O CH3OH,H+ 2N H2SO4 OCH3 R2C OCH3
2) 形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2
R2C=O HOCH2CH2OH,H+ H3O+ R2C O CH2 O CH2
CO2CH3 O
HOCH2CH2OH TsOH benzene (86%)
CO2CH3 O O LiAlH4 (67%)
苄基对于温和酸处理是稳定的，它易被氢解除去。 苄基对于温和酸处理是稳定的，它易被氢解除去。
（五) 氨基的保护
氨基常用N-烷基或 N-硅烷基作为保护基
苄基保护 最常用的保护基是 N-苄基保护 苄基保护:
K2CO3 H2,AcOH/10%Pd C
RNH2
+
PhCH2X
RNHCH2Ph
X=Cl,Br
二 合成策略
Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验， 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面 ， 被 称为“五大策略” 这就是： 称为“五大策略”。这就是： 1. 基于转化方式的策略（Transform-based strategies） 基于转化方式的策略（ ） 转化方式的策略 结构目标的策略 2. 基于结构目标的策略（Structural-goal strategies） 基于结构目标的策略（ ） 3. 拓扑学的策略（Topological strategies） 拓扑学的策略 的策略（ ） 4. 立体化学的策略（Stereochemical strategies） 立体化学的策略 的策略（ ） 5. 基于官能团的策略（Functional group-based 基于官能团的策略（ 官能团的策略 strategies） ）
(40%)
(1) CH3(CH2)14COCl (2) H2/Pd
CH2OH CHOCO(CH2)14CH3 CH2OH
（三) 羰基的保护
R R C O R' R' C Y X
保护羰基的方法主要是形成缩
酮或其对等物
缩酮的保护基不与碱 氧化剂或亲核剂（ 缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂（如H-，RMgBr 作用，而通常以酸水解回复到羰基。 以酸水解回复到羰基 ）作用，而通常以酸水解回复到羰基。 1) 形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2
ROH
NaH,PhCH2Br Li,NH3
ROCH2Ph
4. 形成酯类 主要保护基有： 主要保护基有：t-BuCO(Piv)、PhCO、MeCO等。 、 、 等
OH HO t-BuCOCl Py-CH2Cl2 OH 90% HO OH O O
t-BuCOCl可以选择性地保护伯羟基。 可以选择性地保护伯羟基。 可以选择性地保护伯羟基
关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章 中都介绍完了。大致可分成两类： 中都介绍完了。大致可分成两类：
一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应， 一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应， 具体技术 环化反应，杂原子和杂环化合物的合成等； 环化反应，杂原子和杂环化合物的合成等； 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法， 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有 策略 分子的拆开，导向基，基团的保护等。 分子的拆开，导向基，基团的保护等。
BF3 Et2O Cat 2 N HCl,MeOH,
ROH +
RO
3. 形成苄醚 ROCH2Ph： ：
制备时， 反应， 制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加 反应 通常以加 氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。 氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反 起来 ， 不使其作用 ， 应 ； 然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤，这 然后再将保护基团除去 ， 以便进行下一个步骤 ， 种保护－除保护 (protection-deprotection）的方法在有机 种保护－ 合成上应用极广。 合成上应用极广。
R O Me3Si CH3 CH3I + ROSiMe3 H2O ROH + Me3SiOH
I
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3 （
醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（ 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（ 醇与异丁烯在 bulky group），脱去时需用酸处理： 酸处理： ） 脱去时需用酸处理
可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 ＋CH3作用，如使用试剂 质子， 作用， 可以用碱脱去醇 质子 NaH / Me2SO4。 也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应 ， 如使用 并与碘甲烷反应， Ag2O / MeI； 但对三级醇不宜使用这一方法 。 醇类也可与重氮甲烷 ； 但对三级醇不宜使用这一方法。 CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚 酸 ）催化下形成甲醚.
NaOH,Me2SO4 ROH Me3Si I ,CHCl3 ROCH3
脱去甲基保护基， 回复到醇类， 通常使用Lewis酸 脱去甲基保护基 ， 回复到醇类 ， 通常使用 酸 ， 如 BBr3 及 Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理 （ hard， 也就是引用硬软酸碱原理（ soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原 ） 子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软 子结合（较硬的共轭酸） 而以溴离子或碘离子（ 的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。 的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
（二) 二羟基的保护基团
在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。 在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。
1. 缩醛或缩酮 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮 苯甲醛， 丙酮或 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在 反应， 酸催化下与顺式1,2－二醇反应 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3 酸催化下与顺式 －二醇反应，苯甲醛往往在氯化锌存在下与 二醇反应 反应。 －二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此， 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以碱性 条件下进行，则它们在烷基化，酰基化， 条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护 二醇。 二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。