细胞衰老研究进展

细胞衰老研究进展

吴其俊

（安徽建筑工业学院，土木学院地质专业，11地质①班）[摘要]细胞衰老的机理不详。综观至目前的各种研究,主要与以下三方面因素有关: (1)基因损伤的积累效应。自由基不断作用导致基因积累的错误信息超出了机体的修复能力,引起细胞衰竭死亡。(2) 生命钟基因控制着细胞程序衰老。生物体细胞内存在一系列基因,它们控制着细胞的生长、分化、老化和死亡。(3) 染色体端粒的缩短。端粒的长度随细胞的不断分裂而缩短,当DNA 丢失到一定程度,细胞随之发生衰老和死亡。端粒酶能延长被缩短的端粒,延迟细胞的衰老,端粒酶的活性受到许多因素影响,其中包括与衰老有关的基因。

[关键词]细胞衰老; 自由基; 生命钟基因; 端粒

衰老是生物界的普遍现象,对多细胞有机体来说,由受精卵开始,通过分裂分化出执行不同功能的细胞,这些细胞从产生时始,就处在衰老的过程中,直至死亡。多细胞有机体的体细胞大致可分为两类, (1) 干细胞:是已发生了分化但仍可产生同类型子细胞的细胞,在个体一生中,保持有丝分裂能力,能不断补充被消耗的细胞,如表皮生发层细胞、造血干细胞、消化道的隐窝上皮生发细胞等,这类细胞衰老缓慢。(2) 功能细胞:是不能分裂的高度特化细胞,常执行一定细胞的功能后死亡,这些细胞一般不再分裂,但在受到某种刺激或再生时,可恢复分裂能力,如上皮细胞、红细胞等,这类细胞在执行功能过程中可明显地表现出衰老的征象。影响细胞衰老的因素很多,涉及到细胞内基因及细胞外因素

的影响,本文就目前细胞衰老的研究进展从分子水平上进行综述。

细胞衰老是细胞结构和功能的改变积累至一定程度的后果。功能上,表现氧化磷酸化减少,呼吸速率减慢,酶活性及受体蛋白降低,导致细胞功能降低,细胞的增殖出现抑制,其生长停滞在细胞G1 期,不能进入S期[1 ] ,或停滞在有丝分裂后期[2 ] 。形态上,不规则的和不正常分叶的核、多形性空泡状线粒体、内质网减少,高尔基体变形,色素、钙、各种惰性物质沉积,常有细胞膜性结构改变,如膜脂过氧化[3 ] 。近年的研究发现,某些衰老的细胞,有异常染色体、染色体端粒缩短及基因组的改变[4 ,5 ] ,细胞早衰现象也可见一些遗传性疾病[6 ] ,表明细胞衰老是基因变化的后果。目前发现很多与细胞衰老有关的基因,如

P53 、P16ARF 、P16INK4a 、P19ARF 、P18INK4a 、Cip/ k family、cdk2、cdk4、cyclins D、cyclins D3 、cyclones E 等[6 ,7 ] 。细胞衰老是多因素的,关于细胞衰老的机制方面的学说,主要体现在三方面。

1 基因损伤的积累效应

一些学者认为,细胞衰老是由物种的遗传因素所决定的,由于基因中的遗传密码逐渐积累了一些错误信息或基因的丢失,造成蛋白质合成错误。开始,染色体中存在着密码复制错误的修复系统,不断地纠正复制错误,但这种修复能力随着分裂次数的增多而降低,同时修复系统本身的编码也可发生错误,导致编码出错误的修复酶,这方面最有代表性的是自由基导致细胞的衰老[8 ,9 ] 。衰老的自由基理论是Harman 于1995 年在美国的原子能委员会提出的,他认为衰老是自由基(主要是

氧自由基) 对细胞成分的有害攻击造成,维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以推迟衰老。30多年来,很多人对此进行了研究,提供了大量实验事实支持这一理论,但也有一些实验结果对这一理论提出质疑。氧自由基是细胞正常代谢产生,一方面,它具有细胞毒性,另一方面它具有一些生物功能(如白细胞吞噬杀伤细菌) ,正常情况下,体内有多种清除氧自由基的酶,能清除代谢过程中产生的氧自由基,主要有超氧化物歧化酶(SOD) ,以及过氧化氢酶和过氧化物酶。超氧化物歧化酶是体内歧化超氧阴离子自由基的一个抗氧化酶,有两类不同金属离子的SOD ,即Cu ,Zn SOD 和Mn ,Fe SOD ,前者主要存在红细胞和肝细胞里。尽管体内有如此严密的防护体系,但仍然有一些氧自由基引起的损伤,因此在生物进化中形成了另一道防护体系———修复体系,它能对损伤的蛋白质、酶和DNA 修复,对不正常蛋白质进行水解。一旦氧自由基产生过多,或抗氧化酶活性下降、修复体系受损时,氧自由基就能对细胞造成损伤。体内外实验表明:自由基可使细胞膜、线粒体膜脂质过氧化及DNA 损伤[3 ,4 ] 。细胞膜脂质过氧化的影响

是多方面的,可减少对受体的配位结合,抑制ATP 腺苷酸环化酶的活性,而ATP 合成的改变将影响和限制细胞总代谢[9 ] 。线粒体内膜脂质过氧化可造成膜流动性减少,酶活性改变及ATP 和ADP 偶合载体流的减少,线粒体DNA 损伤及丢失,引起线粒体依赖性的细胞衰老[10 ,11 ] 。核膜的脂质过氧化将直接损伤DNA ,同时,核-细胞质交换和RNA 运输也将受到影响。目前认为,氧自由基与DNA 的嘌呤、嘧啶碱基及脱氧核糖的相互作用可引起DNA 共价断裂和链分离[9 ,11 ] 。有实验表明体

内超氧化物歧化酶(SOD) 的含量与物种的寿限有关。该实验测量12 种灵长类和两种啮齿类动物脑、肝和心组织中SOD 含量,除以基础代谢(SMP) 所得的值与寿限趋势有显著相关性,即SOD/ SMP

越大,寿命越长[12 ] 。人们研究了老年小鼠和成年鼠血浆、肝、肾、脑、脊髓等组织中SOD ,谷胱甘肽氧化酶和脂

质过氧化物丙二醛(MDA) 的含量,发现与成年鼠相比,老年鼠SOD、谷胱甘肽氧化酶活性明显下降,MDA 含量升高。目前发现一些衰老退行性疾病,如白内障、动脉粥样硬化、神经变性疾病、皮肤衰老的发病与氧自由基有关,在这些组织内可检测到较高的氧自由基、MDA ,用抗氧化剂,如Vit E、Huperzine A、大蒜提取物可减轻病变

2 基因程序衰老

基因程序衰老理论认为有一个程序存在于每种生物体的基因里,生物体的生长、发育、老化和死亡都由这一程序控制,一个活细胞在其发育、成形过程中,还可能对细胞内外信号产生响应而导致发生程序性衰老(programmed aging) [8 ] 。1996 年Lakowski 和Hekimi[17 ]发现Caenorhabditis elegans 线虫母系受影响造成的clk - 1、clk - 2、clk - 3 和gro-1 四个基因的突变可影响胚胎后期的发育及线虫的寿命。他们通过不同温度使线虫的上述基因发生改变,结果线虫寿命延长,两个基因突变的线虫比单个基因突变者寿命更长。通过两种不同途径获得的基因突变型线虫daf - 2 (el370) clk - 1 (e2519) ,其寿命比野生型延长近5 倍,提出了生命钟基因的概念。1999 年Vanfleteren 和Braeckman[18 ]在该种线虫又发现由一组基因:daf - 2、age - 1、