药物化学(第七版)第一章PPT课件

植物
19世纪初，从植物中提取有机化合物
阿片：吗啡
古柯叶：可卡因
颠茄：阿托品
金鸡纳：奎宁
19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质
水合氯醛用于镇静
乙醚用于麻醉
1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了 用化学方法改变天然化合物的化学结构
发展（二十世纪）
20~30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇
与受体有关的药物
与酶有关的药物
以离子通道作为药物作用靶点
以核酸作为药物的作用靶点
已知治疗性药物靶标的分类
DNA 2%
核受体 离子通道
2%
5%
激素和分泌
因子
11%
未知
7% 受体
45%
酶
28%
Nature Biotechnology, 2001
Messenger
Receptor
Cell Membrane
避孕药 （甾体激素类）
70 年 代 化 学 治 疗 药 ： 心 血 管 、 肿 瘤 、 内 分泌
80年代 前列腺素类药物 合成抗菌药（喹诺酮）
现代药物化学时代
90年代后 现代药物化学时代，以受体、酶、 离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一代抗 肿瘤药物。
现代药物化学以分子生物学及计算机科学作 为支撑有以下特点
2000－2002年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中8076例 风湿性关节炎患者分别用罗非昔布50mg与非甾体抗炎药萘普生500mg治疗，这二药物 都是每天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌梗塞或中风等， 发病率为萘普生组的4倍。当时尚未引起FDA的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系 统有保护作用，也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后 Solomon用2600余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布25mg bid与安慰剂 比较。发现罗非昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的3.9倍。报告在2004年发表后 Merck公司即自动将罗非昔布从市场撤下。罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与 患者都急于了解这种风险仅限于罗非昔布一种药物，还是COX-2抑制剂的共同风险，于 是继续实验塞来昔布与戊地昔布。Solomon等以2035例有结肠癌病史的患者用塞来 昔布200与400mg bid 试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组679病例中发生心血管 病变者7例（发生率1.0%），在塞来昔布组685病例中，发生心血管病变者16例（发 生率2.3%）。
Cell
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
SUBSTRATE active site
ENZYME
Active Site
酶的活性中心
Active Site
酶的催化作用
SUBSTRATE
ENZYME
mineral, 9.10% patinal synthesis,
9.50% plant, 11.10%
synthesis, 48.90%
3.药物化学:①发现与发明新药
②合成化学药物
③阐明药物的化学性质
④研究药物分子与机体
细胞之间相互作用规律
⑴药物化学的特点①与化学学科有关
②与生物学科渗透
③其它学科
Sugar HOOC OH
Sugar HO HOOC
塞氟氯H伐原匹M他洛缬定酶G丁伐沙抗他抑-坦血C受丁血制o管氯阿体A栓吡托剂紧厄还拮格伐药贝张抗雷他沙素汀剂坦缬II普沙萘坦洛吗拉N尔多贝bO-明洛受供尔体体阻药噻硝滞物吗酸剂洛甘醋尔油丁洛尔酚妥可腺肼作作滑拉乐屈素用明定用肌嗪受于酚于药物体苄a血物肾明的管和上药特平作拉唑嗪
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1950 胡萝卜素全合成成功 1951 麦角生物碱结构阐明 1952 吗啡全合成成功 1953 胰岛素结构阐明 1953 发现利血平 1960 Vit D3 全合成成功 1966 PGE1 绝对构型确定 1970 甲状腺释放因子全合成成功 1972 Vit B12 全合成成功 1983 青蒿素全合成成功 1988 青蒿素新药上市作为药用
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1921 胰岛素分离取得纯品 1925 吗啡的化学结构得以阐明 1926 通过光照获得 Vit D 1928 Vit C 分离出纯品 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 Vit C 全合成成功 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1937 Vit A 全合成成功 1939 Vit B1 结构阐明、全合成成功 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1944 奎宁全合成成功 1944 链霉素分离得到纯品 1947 发现氯霉素并阐明其结构
OH
HO VitD3
HO
25-OH-VitD3
肝
1a,25-(OH)2-VitD3
HO
OH
OH
OH OH
肾
24,25-(OH)2-VitD3 (无活性)
HO
病毒侵染与抗病毒药物作用靶点
苏拉明、钨酸锑、 甲酸磷、叠氮胸苷
无环鸟苷、羟基丁基嘌 呤、羟基丙氧甲基鸟嘌 呤、氟磺阿糖胞苷、氟 磺阿糖尿苷
干扰素
－
—化学制药工艺学
不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新 药。
—新药设计
药物化学是药学领域各学科的带头学科
药事管理学 药物代谢动力学
毒理学 生物化学
药物分析学
药理学
药剂学
化学
药物化学
生命科学 （医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）
§ 1. 药物化学的起源与发展
Historical Development of Medicinal Chemistry
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1769 从酒石中生产出酒石酸 1783 从橄榄油中生产出甘油 1806 从鸦片中发现及分离出吗啡 1818 从树叶中分离出叶绿素 1819 从咖啡中得到咖啡因 1831 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 1886 第一个生物碱——毒芹碱的合成 1890 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 1901 第一个激素药——肾上腺素分离成功 1901 阿托品合成成功 1904 肾上腺素合成成功 1909 罂粟碱全合成成功 1918 麦角胺生物碱制得纯品
阿司匹林
氟桂利嗪 维拉帕米
钙通道阻滞剂
Diltiazem 硝苯地平
心血管疾病 治疗药物
利用血于末平交梢感药神物胍经乙啶
烟酸
奎尼丁
普鲁卡因胺
影响胆固非醇诺和贝特
美西律 钠通道阻滞剂
地高辛强心药米力农 甘油三酯代谢
普罗帕酮
多非利特
钾通道阻滞剂
匹莫苯
福辛普利
卡托普利
ACE抑制剂
依那普利
药氯物贝丁脂
胺碘酮
VitD3与1a-OH VitD3的代谢
如：盐酸硫胺（VitaminB1） 氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基） 噻唑嗡盐酸盐
阿司匹林:
1984 他莫昔芬 Tamoxifen
1985 氧氟沙星 Ofloxacin
1988 西沙必利 Cisapride
1989 米非司酮 Mifepristone
1989 奥丹西隆 Odnsetron
1993
阿仑膦酸钠 Sodium
Alendronate
1996 雷洛昔芬 Raloxifen
药物化学形成
⑵任务的分支①临床药物化学
②化学制药工艺学 ③新药设计
药物化学的研究内容:
*发现和设计新药 *合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定性 (化学) *药理作用、毒副作用、体内代谢 (生命科学) *构效关系、药物与靶点的作用
药物化学的任务:
为有效利用现有药物提供理论基础。
—临床药物化学
为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。
§2 药物命名(掌握）
一.通用名
规则:①中文名应尽量与英文名对应如Aspirin
②简单有机化合物用化学名如乙醚
二.化学名
英文以美国化学文摘为依据----母核+取代基
中文-------参考《英汉化学化工辞典》
①英文基团排列次序按字母顺序排列
②中文化学名取代基排列基本上是小的在前、 大基团在后
ENZYME
Reaction Binding
SUBSTRATE
SUBSTRATE
BLOCKED
ENZYME
ENZYME
钾离子通道
HOOC OH Sugar
HO HOOC Sugar
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
肝素、葡聚糖硫酸盐
三氮唑核苷、干扰素、 蛋白酶抑制剂
DNA
Biblioteka Baidu
O
O
N
N H OO
(S)-thalidomide
O
N
O
N OO H
(R)-thalidomide
反应停：五十年恩怨
2000年上市新药Lotronex（alsetron)治疗过敏性 肠炎综合症，但因49起出血性结肠炎和3死亡事件， 上市仅几个月即被GW公司撤出市场。
年代 重要合成药物发明
1924 硝酸甘油 Nitroglycerin 1927 帕马喹 Pamaquine 1931 丁卡因 Tetracaine 1932 海索比妥 Hexobarbital 1933 磺胺柯定 Sulfachrysoidine 1936 磺胺 Sulfanilamide 1945 氯喹 Chloroquine 1945 甲硫氧嘧啶 Methylthiouracil 1964 甲基多巴 Methyldopa 1967 可乐定 Clonidine 1967 乙胺丁醇 Ethambutol 1969 格列本脲 Glibenclamide 1970 甲氧苄啶 Trimethoprin
1993 紫杉醇新药上市作为药用
1994 紫杉醇全合成成功
年代 重要合成药物发明
1975 硝苯地平 Nifedipine
1979 顺铂 Cisplatin
1980 吡喹酮 Praziquantal
1981 卡托普利 Captopril
1981 西米替丁 Cimetidine
1982 阿维 A 酯 Etretinate
肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide 因5例死亡及 严重支气管痉挛而被而被公司于2001年Organon 撤出市场。
已撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、 阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真 菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、 抗癌药等。
（Drug Discovery Today,2002,7(4),227 )
年代 重要合成药物发明
1869 水合氯醛 Chloral Hydrate 1875 水杨酸 Salicylic Acid 1885 安替匹林 Antipyrine 1888 非那西丁 Phenacetin 1897 匹拉米董 Aminophenazone 1898 苯佐卡因 Benzocaine 1899 阿斯匹林 Aspirin 1908 巴比妥 Barbital 1910 胂凡钠明 Arsphenamine 1912 苯巴比妥 Phenobarbital 1921 普鲁卡因 Procain 1923 米帕林 Mepacrin 1924 舒拉明钠 Suramin
药物化学教研室
第七版 主编 尤启东 人民卫生出版社
药物化学内容框架
药 新 维 激 利 化 抗 抗 药解 消 循 外 中 绪
物药生素尿学生肿 热化环周枢论
代设素 及治素瘤 镇系系神神
谢计
合疗 药 痛统统经经
反与
成药
药药药系系
应开
降物
和物物统统
发
血
非
药药
糖
甾
物物
药
体
物
抗
炎
本章主要内容
药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源和发展 药物的命名 如何学习药物化学
药物化学的研究对象和任务
1、药物（1）定义
（2）分类 天然药物
植物药 抗生素
生化药物
半合成药物
合成药物
2、化学药物
基因药物
基本药物的来源
sera, 2.00% vaccines, 4.30% microbial, 6.40% animal, 9.10%
痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用。构效关系研
究起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的 “药效基团”。
复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化 学结构。
古柯叶 可卡因
普鲁卡因
30年代磺胺 药效基团 电子等排原理 立体选择性原理 抗
代谢学说
40年代，抗生素的产生 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物时代：皮质激素、口服