卵巢过度刺激综合征(OHSS)

2、 调整或降低HCG 的用量 采用血清E2水平联合超声监测卵泡发育趋势， 并以此来判断卵巢反应和调整Gn和HCG 用量。 HCG 剂量调整依据HCG 日血中E2水平的高 低，E2为2500 ～ 3000ng /L，HCG 减为 5kIU; E2为3000 ～5000ng /L，注射HCG 3 ～ 5kIU，但不移植胚胎; 若E2 ＞5000ng /L， 此时注射HCG 有发生重度OHSS 危险时，可 不注射HCG 而直接取卵，然后再行卵母细胞 体外成熟( Invitro maturation，IVM) 。
卵巢过度刺激综合征 （OHSS)
广州中医药大学第一临床医学院妇科 陶莉莉教授
【目的要求】
1、掌握OHSS的临床表现和处理原则。
2、熟悉OHSS的病因病理。
概述
卵巢过度刺激综合征( OHSS) 是发生于 控制性卵巢刺激治疗后的一种医源性的 并发症，常见于为施行辅助生殖技术而 进行的控制性超排卵( controlled ovarianhyperstimulation，COH) 过程中。
病情分级
国际上对OHSS 的病情分类有多种方法， 最常采用文献根据临床症状、体征、超声检查等 指标制订的Golan 分类法。 由于轻度OHSS 一般无需特殊处理，1999 年 Rizk 等仅对中、重度OHSS 进行分类（见表1）。 2010 年预防OHSS 的临床指南中的分类是根据B 超和实验室检查结果提出的( 见表2) ，其对临床 症状进行客观评价，更具指导意义。
表2
OHSS 新的临床分类法
轻度 中度 重度
客观标准 陶氏腔的液性暗区 √ √ √ 子宫周围的液性暗区( 主要指盆腔) √ √ 肠管周围的的液性暗区 √ 红细胞压积＞ 0. 45 √a √ 白细胞计数＞ 15 × 109 /L ±a √ 24h 尿量＜ 600mL ±a √ 肌酐＞ 133μmol /L ±a ± 转氨酶升高 ±a ± 凝血障碍 ±c 胸腔积液 ±c 主观标准 腹胀 √ √ √ 腹部不适 √ √ √ 呼吸困难 ±b ±b √ 急性疼痛 ±b ±b ±b 恶心、呕吐 ± ± ± 卵巢增大 √ √ √ 妊娠 ± ± √ 注： ±指有或无；a指出现了2次，需要住院治疗; b 指出现，需要住院治 疗; c 指出现，需要重症监护。
2. 超排药物及方案促排卵药物导致OHSS 发生 的比例与其用量呈正相关，还与促排卵药物的 种类有关。其中HMG 的作用最强，FSH 的作 用其次，氯米酚的作用最弱。应用大剂量外源 性HCG 诱发排卵或用HCG 进行黄体支持均为 OHSS 的高危因素。 GnRHa 降调增加患者对促性腺激素的敏感性， 取消了自发的卵巢黄素化过程，使获卵数增多 和血清E2水平升高，OHSS 的发生率增高。因 此，认为GnRHa 降调方案也是OHSS 的一个 危险因素。
表1
OHSS 的Rizk 分类法
中度 腹胀、恶心、腹痛不适; 无腹水体征但超声 证实腹水存在并卵巢增大; 血液和生化指标正常。 重度 A 级: 纳差，少尿，恶心，呕吐，腹泻，腹 痛; 临床腹水征或胸水征，超声显示卵巢增大和明显 腹水; 生化指标正常。 B 级: A 级症状伴严重纳差，少尿，卵巢显著 增大，大量张力性腹水; 红细胞压积和血清肌酐升高， 肝功能异常。 C 级: OHSS 伴随呼吸窘迫综合征，肾功能障 碍或静脉血栓形成。
其特征为过多的卵泡发育、卵巢体积显著 增大、血管通透性增加、体液从血管内转 移到第三间隙，出现腹水、胸腔积液、少 尿、电解质紊乱、肝肾功能受损、血液浓 缩及血栓形成等，严重者可危及生命。
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OHSS 的发生与患者所用的促排卵药物种类、 剂量、治疗方案，以及患者的内分泌状态和 是否妊娠等因素有关，其总体发生率约为 20%左右，在IVF 周期中，轻、中、重度 OHSS 发生率分别为20% ～ 33%、3% ～ 6%、0. 1% ～ 0. 2%。 此外， IVF妊娠周期OHSS 的发生率较非妊 娠周期增加4 倍，多胎妊娠中OHSS 的发生 率也增加，且发生重度OHSS 的比率高。
一、临床特点 临床表现为患者出现恶心、呕吐、纳差、腹胀、全 身或局部水肿、气急、少尿，严重者出现无尿或不 能进食。个别患者继发卵巢或卵巢囊肿扭转或破裂 可出现剧烈腹痛，病情进一步发展可导致单一或多 器官功能衰竭，以及血栓形成、脱落，出现栓塞的 症状。 临床体征为患者体重增加、腹部不同程度的膨隆、 腹围增大、下腹部压痛，以及出现胸、腹水征。 OHSS 是一种自限性疾病，通常10 ～ 14d 自行 缓解，若发生妊娠，病程会延长至20 ～ 40d，症 状也较严重。
OHSS的诊断
1、 病史 首先应该询问患者有无应用促排卵药物诱发 排卵或是否施行辅助生殖技术而进行的 COH; 然后再了解患者是否存在OHSS 的高 危因素，这对诊断OHSS 至关重要。
2 、症状与体征 先出现胃肠道不适、腹胀，并呈逐渐加重， 继而出现恶心、呕吐、腹泻，严重者发生气 急、呼吸困难、不能平卧、不能进食、少尿 或无尿等。 体检时可发现腹水、胸腔积液、甚至心包积 液，腹围增大、体重增加等体征。
随着促排卵药物治疗和IVF 周期数的迅速 增加，OHSS 的发生呈增加趋势，应引起 临床医师，尤其是妇产科医师的关注。
中医可参照：妇人腹痛、癥瘕、水肿等病。 当OHSS合并妊娠时亦类似妊娠恶阻、妊娠 腹痛等病的范畴。
【中医病因病机】
一、中医病因病机 先天禀赋：年轻体瘦者常属肾阴不足，阴 虚阳亢； 多有PCOS病史：痰瘀互阻、肝气偏亢； 在OHSS的发生中，人为地促发肾气过盛， 癸水过盈，必耗肾之阴液，阴损及阳，形 成本虚标实之证。
4、气阴衰竭
病程日久，脏腑功能失调，元阳衰退，阴 液亏耗，形成气阴两竭之危象。 OHSS危象的发生可见肾功能衰竭，血管栓 塞，DIC，成人呼吸窘迫综合征等。
综上所述，本病涉及肾、肝、脾、心、肺 等脏腑，其发病之初多在肝、肾脏，渐涉 及脾胃，碍及心肺，导致五脏俱损。 病理产物为瘀、痰、水湿， 瘀滞乃病发之 关键，最终水湿停滞为患。 本虚标实常相兼为病。若不及时控制，易 酿成气阴衰竭之危症。
3 、辅助检查 超声检查可见卵巢体积增大或多发性囊肿形成， 以及发现腹水、胸腔积液、心包积液等征象。 实验室检查可见血液浓缩呈高凝状态、电解质 紊乱、氮质血症、肝肾功能受损或心肺功能障 碍等。
1）B超检查：卵巢增大，多个卵泡或卵泡黄体囊 肿、亚临床腹水或胸腔积液。了解有否妊娠，是 否多胎并排除葡萄胎、绒毛膜上皮癌可能。 （2）激素测定：E2显著升高。PG、PRL增高。 （3）血液化学测定：可有血清总蛋白减少，血 细胞比容（HCT）增高或出现纤维蛋白原、血凝 实验及肝肾功能测定异常，严重者血钠、血钾增 高。 （4）妊娠试验：及早确定妊娠与否。
若超排卵中E2的绝对值较高( E2 ＞ 4000ng /L) 或在 短期内迅速升高，以及卵泡数＞ 30 个，易发生重度 OHSS，但单独E2增高或卵泡数增加并不能预测 OHSS 发生，两者均增高才有意义。 PCOS 患者窦卵泡数多且卵巢内环境异常，其促排 卵有效剂量和过激剂量极为接近，采用相同的促排 卵方案，其卵泡数和获卵数是非PCOS 者的3 倍以 上，且卵巢中血管内皮生长因子mRNA 表达增加， 故为PCOS 患者发生OHSS的高危因素。 此外，多囊卵巢疾病( polycystic ovary disease， PCOD) ，即超声下卵巢呈多囊样改变，至少一侧卵 巢有10 个直径4 ～ 8mm 小卵泡的患者，这些小卵 泡对促性腺激素( Gn) 高度敏感。因此，PCOD 患者 发生OHSS 的危险性高。
导致脏腑功能失常，阴阳失和，气血失调， 产生瘀、痰、水湿等病理产物，从而影响 子宫、冲任、胞脉、胞络。
1、肝郁血瘀
年轻体瘦者肾阴不足，癸水不充；阳旺肝 火偏盛。加之不孕不育心理压力较大，情 志抑郁，血行不畅，瘀阻胞脉胞络，终成 癥病。 肝郁化火，克伐脾胃中土，所以出现脾胃 失和的症状。
病理生理
( 2) 毛细血管通透性增加，体液从血管内 转移到第三间隙导致腹水、胸腔积液、外 阴水肿; 同时伴有血液浓缩，出现少尿、电 解质紊乱，严重者肝肾功能受损，血栓形 成和发生低血容量休克。
病理生理
早期OHSS 的发生与卵巢反应性有关，是由 于COH 过程促进多个卵泡发育，血E2水平 和卵泡数目显著增加，以及对外源性hCG 的 急性反应，多发生在注射HCG 后3 ～ 9d;
西医病理生理
病理生理特征在超排卵过程中，多个卵泡 生长发育使得雌激素水平过高，激发体内 一些列反应，从而导致OHSS 的发生。 Rizk 等对OHSS 的病理生理进行了深入研 究，认为其主要有两大病理特征: ( 1) 双侧卵巢明显增大，卵巢有明显的基 质水肿，散布着多个出血性卵泡和卵泡膜黄素囊肿、区域性皮质坏死和血管新生。
OHSS 的高危因素与诊断
OHSS 的高危因素： 1.高危人群年轻( ＜ 35 岁) 、身材瘦小、多 囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrome，PCOS) 患者、有过敏体质者或 既往发生过OHSS 者。 文献报道低体重指数( body mass index ， BMI) 、基础卵巢体积大、窦卵泡数目多等 与OHSS的发生及严重程度呈正相关，重度 OHSS 患者中50% 有过敏史，有OHSS 既 往史的患者OHSS 的再发率高。
OHSS主要发病机制 雌二醇↑前列腺素↑催乳素 卵巢肾素原↑肾素-血管紧张素醛固酮系统激活 组织胺↑ 大 血管渗透性↑ 腹水、胸水 低血容量 破裂 低血压 休克 肾灌注不足 扭转 卵巢增
血浓缩 血球压积↑ 血粘度↑ 水、钠吸收↑ 高凝 少尿、高钾血症 血栓，DIC 氮质血症
OHSS的临床特点及分类
2、阴虚痰瘀
先天不足，癸水不充。 宿有PCOS，痰瘀内阻。 加以促排卵药物使用之后，肾阴癸水耗损 更甚，影响到肾、肝、脾胃及经络的正常 功能，故可出现一系列症状。
3、阳虚湿蕴
肾为元阳司开阖，脾乃中土主运化水湿。 若阴虚及阳，命门不足，中阳不振，水湿 停滞、积于腹中，位于中、下焦，易成腹 水； 水湿不化，碍及心阳，心阳不布，肺失宣 降，水湿滞于上焦，致成胸水。
OHSS的预防措施
OHSS 的预防措施OHSS 系促排卵治疗引起， 其发病机制不清，故完全预防OHSS 的发生 是不可能的，但早期鉴别潜在风险因素，并 进行临床干预，可显著降低OHSS 的 发生率，改善其预后，因此，预防远较治疗 重要，主要预防措施如下。
1、 制订个体化促排卵方案 预防OHSS 的第一步是在COH 之前评估患者是 否属于OHSS 高危人群，制订个体化的治疗方案。 对于年轻、瘦小、PCOS 等高危患者，降低IUI 周期中Gn 的使用剂量，IVF/ICSI 周期中则采取 Gn 低剂量启动( 75 ～ 100IU/d) ，需增加剂量也 应慎重小心。 PCOS患者促排卵前可使用口服避孕药和双胍类 药物进行预处理。 文献报道采用GnRH 拮抗剂方案联合GnRH 激动 剂诱发排卵，避免使用HCG 进行黄体支持，必要 时行胚胎冷冻，可有效预防高风险患者在IVF 周 期中发生OHSS。
晚期OHSS 则是妊娠分泌的内源性HCG 或 用于黄体支持的外源性HCG 所引起的，常出 现于注射HCG 后10 ～ 17d。
发病机制
OHSS 的发病机制颇为复杂，至今尚未完 全阐明，目前认为OHSS 的发生涉及卵巢 肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管内皮生 长因子( VEGF) 、前列腺素、血管活性物 质、白细胞介素( IL-1、2、6、8 ) 、肿瘤 坏死因子( TNF) 、一氧化氮( NO) 等多因 素，而非由单一的致病因素或病理生理机 制所引起。