抗肿瘤药物在金属有机骨架中的装载及体外释放_杨宝春

Vol．33
高等学校化学学报
No．1
2012年1月
CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES
26 31
抗肿瘤药物在金属有机骨架中的
装载及体外释放
杨宝春1，姜耀东2，秦雪娟1，陈志良1
，任
非
1
（1．南方医科大学南方医院药学部；2．南方医院泌尿外科，广州510515）
摘要
以三乙胺直接加入法制备金属-有机骨架MOF-
5，采用X 射线粉末衍射（XRD ）、红外光谱（IR ）和热重分析（TG ）对所得样品进行表征．分别以辣椒素和5-氟尿嘧啶（5-Fluouourail ，5-FU ）为模型药物，研究了MOF-5对2种药物的载药及体外释药性能．通过将所得样品的XRD 和IR 谱图与标准谱图比对确定了样品的结构．TG 结果表明，所制备的MOF-5热稳定性良好．MOF-5对辣椒素的最高载入量达0.592g /g 载体，对5-FU 的最高载入量为0.315g /g 载体，两种载药体系的体外释药均为明显的两相模式．体外细胞毒性实验结果表明，MOF-5具有良好的生物相容性．关键词
金属-有机骨架；辣椒素；5-氟尿嘧啶；载药量；药物缓释；细胞毒性
中图分类号
O614；O636.9
文献标识码
A
DOI ：10．3969/j．issn．0251-0790．2012．01．004
收稿日期：2011-05-04．基金项目：广东省科技计划（批准号：2008B060600068）和南方医院院长基金（批准号：2009C012）资助．联系人简介：任
非，女，博士，副主任药师，主要从事肿瘤药物纳米制剂相关的研究．E-
mail ：renfeisky@126．com 金属-有机骨架（Metal-organic frameworks ，MOFs ）材料［1］具有高度的结构可裁性和易功能化的特性及丰富的空间拓扑结构、高的比表面积和更独特的光电磁等性质，并在储H 2等气体选择吸附方面显示重要应用前景［2］
．不仅如此，
MOFs 还具有药物载体的性质，包括适于包封药物的高孔表面积和大孔径；由于金属与配体间相对不稳定的配位键而具有的生物可降解性；通过修饰手段可使其携带多种功
能基团等
［3，4］
．MOFs 通常在温和的条件下，通过配位作用以自组装的方式将金属离子与有机配体连接而形成．近年来，关于MOFs 作为药物传递系统的研究结果表明，MOFs 可以同时实现高载药量和适宜的药物控制释放
［5 9］
．由于Zn 是人体组织中必需的微量金属元素［8］，以Zn 作为中心金属合成的MOFs 比较适宜用作药物载体．
辣椒素（Capsaicin ）是通过抑制永生细胞和恶变细胞的生长，诱导肿瘤细胞的凋亡，从而达到抗癌作用［10］
．而5-氟尿嘧啶（5-Fluouourail ，5-FU ）为临床常用的抗代谢类抗肿瘤药物，主要用于胃、肠和肝
等多种癌症的治疗［11］．Yaghi 等［12］
于1999年成功合成了MOF-5［ZnO 4（BDC ）3（DMF ）8（C 6H 5Cl ）］并将
其用于研究吸附N 2、Ar 2和多种有机溶剂分子．本文采用三乙胺直接加入法合成了MOF-5，通过XRD ，IR 和TG 等方法对样品进行了表征，并分别以辣椒素和5-FU 为模型药物，采用两因素优化载药制备工
艺，考察了载药MOF-
5的体外释药特性．1
实验部分
1．1
试剂与仪器
硝酸锌（天津市福晨化学试剂厂，纯度＞99%）；对苯二甲酸（上海晶纯试剂有限公司，纯度＞99%）；5-FU （Sigma 公司，纯度≥99%）；辣椒素（百灵威科技有限公司，纯度≥99%）；无水乙醇和氯仿（天津市富起精细化工有限公司）；二甲基甲酰胺（DMF ）和二甲基亚砜（DMSO ）（Sigma 公司）；三乙
胺（阿拉丁试剂有限公司）；其它试剂均为分析纯或色谱纯．分化PC-12细胞（大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞，中国科学院上海细胞库）；RPMI 1640培养基和胎牛血清（Gibco 公司）；青霉素和链霉素双抗
（北京普博新生物技术有限公司）；胰蛋白酶（Sigma 公司）．
SPX-100B-D 型振荡恒温器（上海薄迅实业有限公司医疗设备厂）；UV-500型紫外-可见分光光度
计（上海茸研仪器有限公司）；GHX-30高温恒温试验箱（无锡科隆实验设备有限公司）；KQ5200DE 数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；BSA224S 电子天平（赛多利斯科学仪器有限公司）；HJ-6多头磁力加热搅拌器（金坛市富华电器有限公司）；D /max-3A X 射线衍射仪（日本理学公司）；EQUI-NOX 55红外光谱仪（德国Bruker 公司）；TG209热重分析仪（德国Netzsch 公司），HEPA Class 100CO 2
培养箱和Forma ClassIIA4生物安全柜（美国Thermo 电子公司），5810R 低温离心机（德国Eppendorf 公司），ELXS00酶标仪（美国BioTek 公司）．1．2实验过程1．2．1
MOF-5的合成将Zn （NO 3）·6H 2O 和对苯二甲酸（H 2BDC ）按摩尔比2ʒ1加入溶剂DMF 中
（DMF 与H 2BDC 摩尔比为258.5ʒ1），室温下搅拌使其溶解，然后将三乙胺（TEA ）缓慢加入上述体系中（TEA 与H 2BDC 摩尔比为7.91ʒ1），将烧杯口采用封口膜密封，室温搅拌2h 后，
3000r /min 离心10min ，用DMF 清洗3次以除去未反应的无机盐和有机酸，再以氯仿浸泡3d ，每24h 更换1次氯仿，最后将所得样品在100ħ干燥，得到白色MOF-5．将氯仿浸泡后干燥的MOF-5样品在250ħ活化12h ，得到升温活化后的MOF-5样品［13］．1．2．2
标准曲线的制备
精确称取适量辣椒素（或5-FU ），以无水乙醇为溶剂配制成适宜浓度的溶液．用无水乙醇作为空白对照，在200 400nm 波长范围内对所配制的溶液进行扫描，测定最大吸收
波长．而后配制一系列浓度的辣椒素（或5-FU ）无水乙醇溶液，建立在此波长处的吸光度（A ）和浓度（c ）的标准曲线［14，15］
．该标准曲线适用于载药环境．
与上述操作相同，以pH =7.4磷酸盐缓冲液（PBS ）为溶剂配制适宜浓度的辣椒素（或5-FU ）溶液，以PBS 作空白对照，分别测定在PBS 中的辣椒素（或5-
FU ）的最大吸收波长．而后配制一系列浓度的辣椒素（或5-FU ）PBS 溶液，建立在该波长处吸光度（A ）和浓度（c ）的标准曲线．该标准曲线适用于释药环境．1．2．3
MOF-5载入辣椒素和5-FU 精确称取5.0mg 干燥活化后的MOF-5，分别加入一定量辣椒素
（或5-FU ）的无水乙醇溶液，分别作用1，3，5，7，9d．以3000r /min 离心10min 以除去辣椒素（或5-FU ）的无水乙醇溶液，干燥，得到载药MOF-5．将载药MOF-5加入500μL DMSO 与100μL HCl
的混合溶液［16］
，超声30min 得澄清溶液，加入10mL 无水乙醇后测定上述溶液的吸光度（以含有DMSO 和HCl 的无水乙醇溶液为对照），根据建立的标准曲线计算MOF-5中辣椒素（或5-FU ）的含量，根据下式计算MOF-5载药量：载药量=（MOF-5内药量/MOF-5总质量）ˑ100%1．2．4载有辣椒素和5-FU 的MOF-5体外释放性能测定称取10mg 载有辣椒素（或5-FU ）的MOF-5
放入透析袋中扎牢，置于500mL PBS 缓冲溶液中，在（37ʃ0.5）ħ恒温振荡器中（振荡速度为100r /min ）每隔一定时间取出5mL 溶液并加入等量新鲜缓冲溶液，用紫外分光光度计测定药物的吸光度，
根据标准曲线方程计算得到辣椒素（或5-FU ）浓度，绘制出累积释药量与时间的关系曲线，考察载药后的MOF-5体外释药性能．1．2．5MOF-5的细胞毒性实验
用含10%胎牛血清RPMI 1640培养液培养PC-12细胞，取处于对数生长期、生长状态良好的分化的PC-12细胞，用0.25%（质量分数）胰蛋白酶消化细胞，离心沉淀细胞，用含10%（质量分数）胎牛血清RPMl l640培养液配成单个细胞悬液，细胞密度为105
Cell /mL ，以
每孔104
个细胞接种于96孔培养板中（设6个复孔），每孔100μL ，将培养板移入培养箱中，在37ħ，5%CO 2及饱和湿度条件下分别培养24h 后更换100μL RPMI 1640培养液．实验共分5组：空白对照
组（不加细胞）、阴性对照组（加细胞，不加药）、5-
FU 组（加5-FU ，阳性对照组）、MOF-5组（加MOF-5），载有5-FU 的MOF-5组（M-5-FU ，折算成5-Fu 的等价浓度）．加入各组药液各100μL ，使终质量浓
度分别为100，
50，25，12.5，6.25μg /mL ，再培养48h 后，每孔更换为100μL RPMI l640培养基，加入20μL MTT 溶液（5mg /mL ），在微量振荡器上振荡3min ，继续培养4h ，弃去培养液，每孔加入150
7
2No．1杨宝春等：抗肿瘤药物在金属有机骨架中的装载及体外释放
μL DMSO ，采用酶联免疫检测仪测定490nm 处的吸光度（A ），计算细胞存活率．
2
结果与讨论
2．1
MOF-5样品的XRD 分析
图1给出MOF-5样品的XRD 谱图和模拟的标准谱图［17］．可见，合成的MOF-5的XRD 谱图在衍射峰位置与相对强度方面均与MOF-5标准谱图吻合得很好，且无杂质峰，说明三乙胺法制备的MOF-5样品具有较高的纯度
．
Fig．1XRD patterns of the synthetic MOF-5（A ）and standard MOF-5（B ）
2．2
MOF-5样品的IR 分析
图2是MOF-5样品的IR 光谱图和模拟的标准谱图．在MOF-5样品的IR 谱图中，900 650cm －1处为C —H 同位相面外弯曲振动吸收峰，
1250 1000cm —1为C —H 面内弯曲振动吸收区，1610 1550和1420 1335cm －1为配体对苯二甲酸的强对称和反对称伸缩振动吸收峰，在3500 3200cm －1处有较宽的对应于样品中水分子的吸收峰．从图2可以看出，采用三乙胺直接加入法合成的MOF-5的IR 谱图与标准IR 谱图红外特征吸收一致，证明合成了样品MOF-
5．Fig．2IR spectra of the synthetic MOF-5（A ）and standard MOF-5（B
）
Fig．3TG curves for the synthetic MOF-5before （A ）and after （B ）activation
2．3
MOF-5样品的TG 分析
图3（A ）给出了活化前MOF-5样品的TG 曲线．结果显示，在250ħ左右MOF-5开始发生质量损失，这是骨架中的有机溶剂客体分子DMF 被脱附所致，在350 400ħ失重不明显，说明温度达到350ħ时，DMF 已被完全脱附．450ħ左右骨架开始塌陷，500ħ左右骨架失重率为41.11%，表明运用三乙胺直接加入法合成的MOF-
5热稳定性良好，但样品中仍残留极少量的DMF．82高等学校化学学报Vol．33
图3（B）给出了经升温活化处理后MOF-5样品的TG曲线．可以看出，采用升温活化方法处理后的MOF-5在350ħ之前骨架失重不明显，130ħ骨架的失重率为1%，到350ħ骨架的失重率仍为1%，DMF的沸点是154ħ，130 350ħ骨架基本不失重，说明骨架中的DMF已被除尽．故采用升温活化法可以除去三乙胺直接加入法制备的MOF-5中残留的DMF，从而解决了残留的DMF可能引入的毒性问题，且活化后样品的热稳定性良好．
2．4辣椒素和5-FU的紫外光谱分析
图4为辣椒素和5-FU分别在无水乙醇和PBS溶液中的紫外吸收光谱．可见，辣椒素在无水乙醇和PBS溶液中分别于281和280nm波长处有最大吸收．辣椒素在无水乙醇中的检测浓度在0.01 0.2 mg/mL的范围内，吸光度（A）与浓度（c）有良好的线性关系，回归方程为A=0.052+9.965c（r= 0.9999），在PBS溶液中的检测浓度在0.005 0.1mg/mL范围内，吸光度（A）与浓度（c）间有良好的线性关系，回归方程A=0.0062+3.4646c（r=0.9993）．由于辣椒素为脂溶性，所以在无水乙醇中溶解性较好，在PBS中的溶解性稍差，因此不同溶剂得到的标准曲线的线性范围存在差异
．
Fig．4UV absorption spectra of capsaicin in anhydrous ethanol（A）and in PBS（B）and
5-FU in anhydrous ethanol（C）and in PBS（D）
5-FU的无水乙醇溶液和PBS溶液都在266nm波长处有最大吸收，说明溶剂对5-FU的紫外吸收无影响．5-FU在无水乙醇溶液中的检测浓度在0.5 50μg/mL的范围内，吸光度（A）与浓度（c）有良好的线性关系，回归方程为A=0.0297+0.0517c（r=0.9996）．在PBS溶液中，5-FU的检测浓度在0.5 50μg/mL范围内，吸光度（A）与浓度（c）间有良好的线性关系，回归方程为A=0.0182+45.292c （r=0.9998）．
2．5MOF-5载药量
表1给出了辣椒素的药物与载体质量比及载药天数对MOF-5载药量的影响．可以看出，随着药物与载体质量比的增加（固定载体的量，增加药物的量），MOF-5的载药量随之增加；作用时间延长同样使MOF-5的载药量增加．但在不同药物与载体质量比下，MOF-5的最高载药量均出现在第7天，说明在第7天时，MOF-5装载药物容量达到饱和，载药量达到最大，这可能是由于经过7d的作用，药物的吸附与脱附达到平衡，从而出现峰值载药量．当作用时间延长至9d时，载药量反而下降，可能是吸附
Table1Capsaicin drug loading rate of MOF-5（n=3）
Added
m（MOF-5）ʒm（Drug）
Drug content，m（Drug）/m（MOF-5）
1d3d5d7d9d
1ʒ10.320ʃ0.0120.322ʃ0.0210.385ʃ0.0130.367ʃ0.0100.342ʃ0.021 1ʒ30.393ʃ0.0110.417ʃ0.0110.433ʃ0.0150.524ʃ0.0190.498ʃ0.014 1ʒ50.467ʃ0.0340.488ʃ0.0110.534ʃ0.0020.592ʃ0.0090.572ʃ0.019 1ʒ70.472ʃ0.0130.498ʃ0.0130.525ʃ0.0110.582ʃ0.0190.581ʃ0.00892
No．1杨宝春等：抗肿瘤药物在金属有机骨架中的装载及体外释放
在MOF-5表面的药物由于浸泡时间过长发生脱落所致，这说明最佳作用时间为7d．当药物与载体质量比为5ʒ1，作用7d 得到的最高载药量为0.592g /g 载体．增加药物与载体质量比为7ʒ1时，与5ʒ1时的载药量无显著性差异，说明最佳药物与载体质量比为5ʒ1．
以5-FU 为模型药物，在作用第7天，药物与载体质量比为5ʒ1时出现最高载药量，这进一步证实存在MOF-5载药的最佳作用时间和最佳药物与载体质量比．由表2可以看出，5-FU 最高载药量为0.315g /g 载体，而辣椒素最高载入量为0.592g /g 载体，这主要与药物的物理性质有关，辣椒素易溶
于无水乙醇，而5-FU 微溶于无水乙醇，随着投药量和载药天数的增加，进入MOF-5孔径和吸附在MOF-5表面辣椒素的量比5-FU 多，从而导致辣椒素载入量较高；此外，辣椒素的分子中含有酚羟基，
它可以和配体中的羧基相互作用，从而进一步提高载药量．
Table 2
5-FU drug loading rate of MOF-5（n =3）
Added
m （MOF-5）ʒm （Drug ）
Drug content ，m （Drug ）/m （MOF-5）1d 3d 5d 7d 9d 1ʒ10.123ʃ0.0190.148ʃ0.0200.151ʃ0.0130.162ʃ0.0180.145ʃ0.0221ʒ30.261ʃ0.0240.271ʃ0.0240.282ʃ0.0110.287ʃ0.0110.262ʃ0.0151ʒ50.292ʃ0.0140.299ʃ0.0170.301ʃ0.0260.315ʃ0.0130.282ʃ0.0111ʒ7
0.280ʃ0.012
0.301ʃ0.025
0.302ʃ0.015
0.314ʃ0.015
0.272ʃ0.009
2．6
载药MOF-5的体外释放性质通过透析袋扩散法考察了载药MOF-5的体外释放，所得释放曲线如图5所示．可见，释药曲线前半部分陡直，且刚开始的4h 表现为突释，辣椒素和5-
FU 的突释量分别为27.4%和32.6%，这是吸附在MOF-5表面的药物扩散进入释放介质形成的；随后出现平稳的缓慢释放，在平稳释放的84h 内，辣椒素的累积释放量为76.8%，
5-FU 的累积释放量为73.8%，显示出明显的缓释效果．由于5-FU 更多吸附在MOF-5表面，所以5-FU 突释量较大，而辣椒素更多地进入MOF-5孔径，随释药时间的延长，孔径内的药物被缓慢释放出来，所以平稳释放期的释药量较大
．
Fig．5In vitro release profile of MOF-5loading capsaicin （a ）and 5-Fu （b ）（n =3
）
Fig．6Cell viability assay of PC-12cells incubated with MOF-5，M-
5-FU and 5-FU *P ＜0.01vs ．5-FU．a ．MOF-5；b ．M-5-FU ；c ．5-FU．
2．7
MOF-5细胞毒性实验
以5-FU ，MOF-5，M-5-FU （载药时间为7d ，药物与载体质量比为5ʒ1，根据载药量折算成5-FU 的等价浓度）为药物，作用于PC-
12细胞来研究MOF-5的体外细胞毒性．体外细胞毒性实验结果表明，不同剂量药物作用于PC-12细胞48h 后，随着作用剂量的增加，细胞的存活率均呈下降的趋势．从图6可知，MOF-5，M-5-FU 和5-FU 在同等药物浓度下，MOF-5组PC-12细胞的存活率最高，其次是M-5-FU 组，5-FU 组存活率最低．即在同等药物浓度条件下，MOF-5组的体外细胞毒性要明显低于5-FU 组（P ＜0.01）．计算得到MOF-5组PC-12细胞的IC 50是232.13μg /mL ，M-5-FU 组PC-12细胞的IC 50是110.96μg /mL ，5-FU 组PC-12细胞的IC 50是81.50μg /mL ，说明MOF-5具有较好的生物相容性．而M-5-FU 组PC-12细胞存活率要高于5-FU ，可能由于5-FU 在MOF-5内缓释所致．综上所述，采用三乙胺加入法合成了高纯度、热稳定性良好的MOF-5样品．采用氯仿浸泡后升温活化的方式可以除去MOF-5中残留的DMF ，用升温活化处理过的MOF-5载入辣椒素和5-FU ，具有较高的载药量，释药曲线显示MOF-
5具有缓释功能．载辣椒素的MOF-5不仅可以延长辣椒素在体内作03高等学校化学学报Vol．33
用的时间，同时可以掩盖辣椒素本身的刺激性；而载5-FU 的MOF-5可以避免5-FU 在体内半衰期短、毒副作用大等缺点，而且MOF-5具有良好的生物相容性，有望成为抗肿瘤药的良好载体．参
考
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YANG Bao-Chun 1，JIANG Yao-Dong 2，QIN Xue-Juan 1，CHEN Zhi-Liang 1，REN Fei 1*
（1．Department of Pharmacy ，2．Urology Nanfang Hospital ，Southern Medical University ，Guangzhou 510515，China ）
Abstract Porous metal-organic frameworks （MOF-5）were synthesized and the structure of synthetic MOF-5
was confirmed by XRD and IR spectrum．According to the result of TG ，the synthetic MOF-5displayed better thermo-stabilization．The capsaicin or 5-fluouourail was loaded in synthetic MOF-5and in vitro drug release profile were investigated ，respectively．The highest drug loading rates are 0.592g /g MOF for capsaicin and 0.315g /g MOF for 5-FU in drug-loaded MOF-5，respectively．The in vitro drug release profile of both MOF-5formulations showed a clear biphasic release pattern．Cytotoxicity test showed that MOF-5displayed good bio-compatility．Keywords
Metal-organic framework （MOF ）；Capsaicin ；5-Fluouourail （5-FU ）；Drug loading rate ；Drug
sustained release ；Cytotoxicity
（Ed．：F ，K ，M ）
1
3No．1杨宝春等：抗肿瘤药物在金属有机骨架中的装载及体外释放。