抗癌药物多烯紫杉醇的合成

收稿日期:2006-05-30基金项目:国家自然科学基金项目(50372084)作者简介:景临林(1982-),男(汉族),山西临汾人,硕士研究生;孙晓莉(1957-),女(汉族),吉林长春人,教授,博士

生导师,主要从事不对称催化的合成研究,Tel :(029)83374470,E -mail :lisy dcn @yahoo .com .cn 。

文章编号:1005-0108(2006)05-0292-04

抗癌药物多烯紫杉醇的合成

景临林,金瑛,张生勇,孙晓莉

(第四军医大学药学系化学教研室,陕西西安710032)

摘　要:目的建立一种简便、经济的合成多烯紫杉醇的方法。方法以反式-肉桂酸乙酯为原料,经不对称双羟

化、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇手性C 13侧链,再与保护的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ对接、去保护得到多烯紫杉醇。结果多烯紫杉醇手性C 13侧链的4步反应总收率为76%,光学产率为99%,对接及去保护3步反应总收率为64%。结论在多烯紫杉醇手性C 13侧链的合成过程中,对价格昂贵的金鸡纳生物碱衍生物配体进行了回收和再利用,大大降低了反应成本。同时还优化了反应过程,避免了柱色谱分离,有利于多烯紫杉醇的工业化生产。关键词:药物化学;药物制备;化学合成;可回收配体;多烯紫杉醇C 13侧链;多烯紫杉醇中图分类号:R914 文献标识码:A

Synthesis of anticancer drug docetaxel

JING Lin -lin ,JIN Ying ,ZHANG Sheng -yong ,SUN Xiao -li

(The Fourth Military Medical U niversity ,Department of Chem istry ,Xi ′an 710032,China )A bstract :Aim To develop a simple and eco nomical method to sy nthesize docetaxel .Methods With trans -ethyl cinnamate as starting m aterial ,chiral docetaxel C 13side chain w as synthesized through asymmetric di -hydroxy lation (AD ),epoxidation ,diazotization and hydrogeneration .Then it w as coupled w ith pro tected bac -catin Ⅲ,follow ed by depro tection to afford docetaxel .Results Chiral docetaxel C 13side chain w as sy nthe -sized in 76%yield and 99%ee .The to tal y ield of coupling and deprotecting reaction w as 64%.Conclusion In the sy nthetic procedure to chiral docetaxel C 13side chain ,the expensive cinchona alkaloid derivatives can be recycled ,w hich dramatically decreased the reaction cost .Meanwhile ,the sy nthetic route is simplified by avoiding chromatograph and might be benefit for industrialization .

Key words :medicinal chemistry ;drug preparation ;chemical synthesis ;recoverable chiral ligand ;docetaxel C 13side chain ;docetaxel 多烯紫杉醇(docetaxel )被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一,具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性[1]

,其抗癌活性是紫杉醇的1.3～12倍[2]。1996年经美国FDA 批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗[3]。多烯紫杉醇是在紫杉醇(paclitael )的基础上进行结构改造而得到的,其结构复杂,受多官能团和多手性中心等因素的制约,全合成难度极大。半合成法是生产多烯紫杉

醇最有效的化学方法。目前合成多烯紫杉醇及其衍生物侧链的方法很多,但往往存在反应成本高、步骤多、收率低和需要柱色谱纯化等不足[4,6],不利于工业化生产。欧洲红豆杉(Taxus baccata )的针叶中富含10-去乙酰基浆果赤霉素(10-去乙酰巴卡亭Ⅲ,简称10-DAB Ⅲ),其结构与紫杉醇大环结构相似,但是10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的活性仅是紫杉醇的1/1000,当在其分子的C 13位引入

第16卷　第5期2006年10月　总73期

中国药物化学杂志Chinese Journal o f M edicinal Chemistry

Vol .16　No .5　p .292Oct .2006

Sum 73

N -叔丁氧羰基-(2R ,3S )-3-苯基异丝氨酸侧链(C 13侧链)就能使其具有很高的抗癌活性。因此,合成手性C 13侧链就可以有效地利用10-去乙酰

巴卡亭Ⅲ这一资源,合成抗癌药物多烯紫杉醇。

1　合成路线设计

本研究以反式-肉桂酸乙酯为原料,经不对称

双羟化(AD )、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇手性C 13侧链(4),然后用苯甲醛将其保护后与保护的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(6)对接,最后去保护得到多烯紫杉醇。该合成路线具有反应条件温和,操作简便,收率较高等优点,是一条经济的、适合进行工业化生产的路线。具体合成路线见图1

。

Fig ure 1　The synthetic route of docetaxel

2　实验部分

熔点用XRC -1型显微熔点仪测定(温度未经校正)。旋光度用Perkin -Elmr 343型自动旋

光仪测定。核磁共振谱由Avancf -300型核磁共振波谱仪测定,TM S 为内标。质谱由Micromass Quattro Premier 质谱仪测定。配体(QN )2PHAL 按照文献[7]的方法合成;保护的10-DAB Ⅲ由重庆美联公司提供;其他试剂均为国产分析纯或化学纯。

2.1　(2R ,3S )-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯(1)的合成

在圆底烧瓶中加入丙酮-水100mL (体积比9∶1)、100mg ·mL -1

OsO 451μL (0.02mmol )和配体(QN )2PHAL 77mg (0.01mmol ),搅拌10min ,加入N -甲基-N -氧吗啉1.76g (15mmol )、反式-肉桂酸乙酯1.76g (10mmol ),0℃搅拌反应24h 。减压蒸去丙酮,水层用乙醚萃取(50mL ×2),合并乙醚层,无水硫酸镁干燥,过夜。抽滤,减压蒸去乙醚得到粗品,用溶剂洗去杂质,得纯品

2.00g 。收率为95%,e e 值为99%。[α]20

D =+6.6°(c =1.0,EtOH )[文献[8][α]20D =+6.3°(c =0.95,EtOH ),ee >99%]。水层补加90mL 丙酮、1.0mL 水、100m g ·mL -1OsO 450μL (0.02mmol )、N -甲基-N -氧吗啉1.76g (15mmol )、反式-肉桂酸乙酯(1.76g ,10mmol ),按照上述操作过程及用量,进行5次重复实验,实验过程中不需补加配体。配体进行5次重复使用实验,化学收率和光学产率均没有明显改变。

2.2　(2R ,3R )-3-苯基-2,3-环氧丙酸乙酯(2)的合成

在圆底烧瓶中加入2.10g (10mmol )化合物1、15mL CH 2Cl 2、20mg 吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS )和1.5mL 原甲酸三乙酯,室温搅拌20min 。蒸去溶剂,残余物用CH 2Cl 2溶解,搅拌下滴加乙酰溴90μL ,室温继续搅拌30min 。蒸去溶剂,剩余的黄色油状物用35mL MeOH 溶解,加入1.8g 无水K 2CO 3,室温搅拌1.5h 。直接将反应液倒入70mL 饱和的NH 4Cl 溶液中,然后用CH 2Cl 2萃取(50mL ×3),合并萃取液,蒸去溶剂,得黄色油状物1.63g ,收率85%。

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