特异质药源性肝损伤

特异质性肝损伤

药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：

1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。

可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。

全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。因此，GWAS必须依赖于对DILI机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。

2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。

但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。

药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。

3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但

有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。

1.1先天性免疫

1.2适应性免疫

1.2.1.1半抗体原假说

1.2.1.2危险信号假说

1.2.1.3P-i假说，参与细胞内

4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷

酸化。主要通过以下方面损伤线粒体

1.1抑制线粒体呼吸链

1.2破坏抗氧化防御系统

1.3抑制脂肪酸β一氧化

1.4损伤线粒体DNA

1.5线粒体渗透性转变

5)胆道损伤机制：各种原因导致胆汁流动减慢引起肝内胆汁淤积，胆汁酸具有细胞毒性，

可损伤肝细胞和胆管细胞。药物性胆汁淤积也存在遗传多态性。

研究特异质型肝损伤方法总结(待补完)

GWAS：全基因组关联分析研究已经能够探测出严重、特异质的不良药物反应的新的关联。而人类白细胞抗原HLA的基因型已经被建立作为一个重要的药源性肝损伤的易感性指标。

常用的与肝相关数据库或资源

LiverTox：美国国立卫生研究院2012年10月推出基于循证信息的肝损伤相关药物免费数据库LiverTox,数据库包括与肝损伤有关的处方药、非处方药、草药和膳食补充剂的信息,可帮助研究人员和卫生保健专业人员找到诊断和控制药物性肝损伤的最佳方式。

LiverTox现可检索到美国的约700种处方药和非处方药，未来还将增加300种药物的信息。内容有：

1. 药物性肝损伤的概述，包括诊断标准、肝活检的作用、临床分型的描述和标准定义。

2. 详细的药物报告，包括背景，案例研究，产品包装说明书，化学成分和结构，剂量建议和参考文献的链接。

3. 互动栏目，使用户能够向LiverTox网站报告药物性肝损伤的案例，并被自动转发到食品和药物管理局(FDA)的药物监视通报程序。

DILIN：DILIN的建立，旨在对大量真正的DILI患者进行前瞻性注册登记和鉴别，为未来进行有关病因学、发病机制、临床特征和转归，以及遗传、环境和免疫学危险因素等的研究提供流行病学、临床信息及生物样品如血清和永生化淋巴细胞等材料。同时，也为制定DILI 相关标准命名、术语，以及研发、测试和制定处方药、非处方药及中草药等与肝损伤因果关系评估提供依据。

TOXNET: TOXNET(ToxicologyDataNetwork)是美国国立医学图书馆的一组数据库的总称,其内容包括毒理学和有害化学物质及其相关领域的信息。目前,TOXNET共有HSDB,IRIS,GENE-TOX,CCRIS,TOXLINE,DART ETIC,TRI和ChemIDplus8个数据库。

LTKB：Liver Toxicity Knowledge Base(LTKB) project 是FDA国家毒理研究中心针对DILI的计划。LTKB的目标是去发展建立一个内容丰富的资源来提高我们对肝毒性的认识并且能用于实验研究等。该项目产生了一个拥有287数据完整的已上市药物的数据集。该数据集包含了与单独药物相关的不同数据（如，DILI机制，药物代谢，组织病理学，治疗作用，靶点，副反应等，和利用系统生物分析这些整合的数据来评估与预测DILI。特别的，传统和高通量分子生物标记分析也会在已选择药物中进行并且基于在计划中累积的知识来发现新的生物标记物。

Progress:

Idiosyncratic DILI cannot be predicted and apart from statistical reasons, other unfavorable constellations (e.g., diverse pathophysiology) need to be considered.

The lack of accurate causality assessment of DILI cases is another important issue that requires consideration. There is significant underreporting of DILI cases and with the exception for some important hepatotoxic drugs, the incidence for most drugs is largely unknown.