ADME在药物研发中的作用从成药性评价到新药转化研究
应用-ADME成药性评价与非临床药动学研究2013年
TCDMN在大鼠肝微粒体（A）、空肠组织提取物（B）及血 浆（C）中的水解及其产物（TCDML）生成的时间曲线
14
TCDMN or TCDML change (mmol/mg protein/min)
120 90 60 30 5 4 3 2 1 0 microsome
TCDMN
TCDML
liver S9
2
DMPK在新药开发中的重要性
新药在临床被淘汰的原因比较
Shifting paradigm in drug failures during the past two decades. The clinical phase (I-III) failure of drugs is divided based on reasons of failure in the years 1991 (a) and 2000 (b) . <ce:italic> Abbreviation</ce:italic> : DMPK: drug ...
CYP酶（亚型/底物）
CYP1A2/非那西丁 CYP3A4/5/咪达唑仑 CYP3A4/5/睾酮
CYP2C8 /紫杉醇 CYP2C9/甲苯磺丁脲 CYP2C19/奥美拉唑 CYP2D6 /右美沙芬
HR001
IC50
Ki
5.30
0.542
0.518
3.02
0.714
0.263
1.71 0.496 1.43 0.959
创新药物研究中对药物转运体研究的要求
9
US FDA 创新药物研究中要求考察的CYP
CYP1A2 CYP3A4 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6
药物体外ADME模型的研究助力新药的研发
新药研发的失败率之高是众所周知的，新药研发过程中一方面是依靠动物实验获得临床前数据来预测药物的药效、毒性以及在人体中的PK(药代动力学)参数，这是早期的“标准操作”，，而另一方面，以体外细胞模型来替代动物实验，建立药物体外ADME模型，当前的体外模型主要依靠二维或者简单的三维细胞培养体系，简单快速高通量是它的优势，广泛用于早期化合物的筛选。
上海美迪西生物制药公司在药代动力学方面有丰富广泛的经验，为客户提供从所有小分子到大分子（蛋白质和抗体）的高质量药代动力学服务，包括体外ADME和体内药代以及生物分析。
涉及的动物种类有非人灵长类、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。
其中非灵长类平台及利用同位素蛋白质/抗体实验平台被上海市政认定为重要实验室平台。
对于创新药物的研发，其过程由3个阶段、4个步骤组成：靶位的发现、特性与评价(生物靶标阶段)；先导化合物的发现和优化(药物发现阶段)；ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)、PK、PD研究(药物发现和开发阶段)；临床试验(药物开发阶段)。
关于药物吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）的研究已成为药物化学研究中必不可少的部分，也是药物的研发与登记中相当重要的环节。
1、为什么要进行药物开发阶段进行ADME研究？在医药领域，一旦确认了一个重要的市场需求或疾病，就需要根据病理生理学知识、已知的分子作用机制和相关化学研究来选择有价值的治疗靶标。
根据初期假设所提出的药物进入途径、分子靶标位点进行研究，往往具有较大的风险。
通常，关于 ADME 的研究会被部署于药物开发阶段，因为如果要使已经投入应用的药物同时满足靶点和 ADME的要求，需要复杂的化学改造过程。
另外，制药公司将现有的医药发现模型转化成有效的人类药物的过程中，将面临许多困难，因为在临床试验前，研发者不能对人体进行测试。
这就要求研发者在病理生物化学，药物的理化性质和 ADME 特性上进行深入的了解。
药物分子的ADME研究
药物分子的ADME研究药物设计是一个复杂的过程，其中药物分子的ADME研究是一个非常重要的环节。
ADME是指药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。
药物ADME与药效和安全性紧密相关，因此这个环节的研究对药物设计至关重要。
吸收（Absorption）药物分子吸收通常是通过口服或注射等方式完成的。
要考虑到药物在途中会被多种因素影响，如生物利用度、通透性等。
电离和摩尔质量也会影响吸收，一般来说，极性物质的吸收较困难，而亲脂性物质具有较好的吸收性。
此外，肠道环境也会对药物的吸收造成影响，如肠蠕动、酸性环境等。
分布（Distribution）药物吸收后，会通过血液或淋巴系统分布到机体各个部位，包括器官、组织、细胞等。
血浆蛋白和其他药物也会影响药物分布。
在分布中，脂溶性药物分布较广，而水溶性药物一般分布较局限。
此外，药物在机体内的代谢和排泄也会影响其分布。
代谢（Metabolism）药物的代谢通常发生在肝脏中，但在其他器官和细胞中也可能发生。
代谢的主要目的是将药物转化为水溶性产物，以便于排泄。
羟化、酰化、葡萄糖化等均可作为药物代谢途径。
代谢酶的活性和亚型也会影响药物代谢。
排泄（Excretion）药物分子排泄通常通过肾脏、肠道和肺部进行。
肾脏是药物排泄的主要通道，肝脏也可以通过胆汁排泄药物。
药物的化学性质也会影响其排泄，非极性药物通常通过尿液进行排泄，而极性药物则会通过胆汁排出。
总而言之，药物分子的ADME研究对药物设计具有至关重要的作用。
ADME是一个复杂的过程，需要考虑到多种因素，如化学结构、生物代谢、生理环境等。
只有深入理解药物ADME的复杂性，才能设计出更为安全和有效的药物治疗方案，为人类健康作出更大的贡献。
关于adme参数的文章
关于adme参数的文章ADME参数在药物研发中的重要性ADME参数是指药物在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程。
这些参数对于药物研发和临床应用具有重要意义。
了解和评估药物的ADME参数可以帮助科学家们更好地理解药物在体内的行为，从而优化药物设计、提高疗效和减少不良反应。
首先，了解药物的吸收过程对于确定给药途径和剂型至关重要。
不同的给药途径会影响药物在体内的吸收速度和程度。
例如，口服给药是最常见的给药途径之一，但口服给药后，药物需要通过胃肠道吸收到血液中才能发挥作用。
因此，了解口服给药后的吸收速度和程度可以帮助科学家们确定最佳剂型和给药方案。
其次，分布过程决定了药物在体内不同组织中的分布情况。
了解分布过程可以帮助科学家们确定是否存在组织特异性效应，并评估是否需要调整剂量或给予特定患者个体化治疗。
例如，某些药物可能在肝脏中富集，因此在肝脏疾病患者中可能需要调整剂量以避免药物过度积累。
药物的代谢过程是指药物在体内被酶系统代谢为活性代谢产物或无活性代谢产物的过程。
了解药物的代谢途径和速率可以帮助科学家们确定药物的半衰期和剂量调整方案。
此外，了解药物的代谢途径还可以帮助科学家们预测可能的药物相互作用和不良反应。
最后，排泄过程决定了药物从体内排出的速度和途径。
了解药物的排泄途径可以帮助科学家们确定是否需要调整剂量或给予特定患者个体化治疗。
例如，肾脏是许多药物主要的排泄途径之一，因此在肾功能受损患者中可能需要调整剂量以避免药物积累。
总之，ADME参数对于药物研发和临床应用具有重要意义。
了解和评估药物的ADME参数可以帮助科学家们更好地理解药物在体内的行为，从而优化药物设计、提高疗效和减少不良反应。
通过深入研究和了解药物的ADME参数，我们可以更好地开发出安全有效的药物，为患者提供更好的治疗选择。
ADM细胞的逆转耐药作用的开题报告
环孢素A联合三氧化二砷对K562/ADM细胞的逆转耐药作用的开题报告一、研究背景和意义耐药性是造成恶性肿瘤治疗失败的主要因素之一，尤其在肿瘤化疗过程中，长期的化疗药物使用往往会导致肿瘤细胞的耐药性的产生，这也就意味着治疗的难度会增大。
因此，在提高恶性肿瘤治疗效果的过程中，研究逆转耐药的方法，将能够有力地提高罹患肿瘤的患者治疗效果，从而增加恶性肿瘤的治愈率。
目前，针对耐药性的研究主要进行了以下两方面的研究：一是研究新的化疗药物，二是研究逆转耐药的方法。
环孢素A是一种由真菌产生的孢子素，具有免疫抑制作用。
三氧化二砷是广泛用于临床治疗的药物，它具有较强的诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
因此，环孢素A联合三氧化二砷，作为一种逆转耐药的方法，吸引了研究人员的关注。
二、研究目的本研究旨在探讨环孢素A联合三氧化二砷对K562/ADM细胞的逆转耐药作用及其机制。
三、研究内容1.建立K562/ADM细胞系本研究将使用人慢性髓系白血病细胞系K562/ADM。
2.药物治疗及细胞毒性实验使用MTT法测定不同浓度的环孢素A和三氧化二砷的细胞毒性，并通过计算IC50值确定药物的最佳处理浓度。
3.细胞凋亡的检测采用流式细胞术检测不同浓度的环孢素A和三氧化二砷对K562/ADM细胞的凋亡率及凋亡方式的影响。
4.逆转耐药实验采用药物逆转实验探究环孢素A联合三氧化二砷对K562/ADM细胞的耐药性转化作用，并找出其具体作用机制。
四、研究意义通过本研究，将有助于深入探讨环孢素A联合三氧化二砷对耐药性肿瘤细胞的治疗作用及其机制，有望为肿瘤治疗提供新的思路和方法，为提高恶性肿瘤的治愈率提供新的希望。
体外ADME性质向体内PK参数的转化和外推
大连化学物理研究所药用资源开发组大连化学物理研究所药用资源开发组大连化学物理研究所药用资源开发组Volume of distributionClearanceAbsorptionHalf Half--lifeBioavailabilityDosing regimen:Dosing regimen:Dosing regimen:How often?Dosing regimen:How much?大连化学物理研究所药用资源开发组肝细胞亚重组单酶(如新鲜和冷藏肝细胞)肝切片肝灌流细胞组分(如微粒体或S9大连化学物理研究所药用资源开发组大连化学物理研究所药用资源开发组大连化学物理研究所药用资源开发组Dispersion model:扩散模型Dispersion model:>0∞>DN大连化学物理研究所药用资源开发组Root mean squared prediction error (RMSE)Root mean squared prediction error(RMSE)Correlation coefficient squared (r2)Pharmaceutical Research 22(1) 103-112 2005:IVIVE VS Allometric scaling CL int: IVIVE VS. Allometric scaling 大连化学物理研究所药用资源开发组基本假设中忽略肝外代谢和原型药排泄。
蛋白结合的影响。
J. Pharmacol. Exp. Ther. ( 1997 ) 283 (1): 46 58.J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)283(1):46-58.大连化学物理研究所药用资源开发组ProtocolProtocol for inhibitory DDI evaluation 大连化学物理研究所药用资源开发组:simple allometry method V ss:simple allometry method大连化学物理研究所药用资源开发组M Methods based on Oie-Tozer Equation大连化学物理研究所药用资源开发组如何提高预测的准确度？1、体外孵育体系体外体系跟体内情况的差异大连化学物理研究所药用资源开发组•微粒体蛋白结合fuinc大连化学物理研究所药用资源开发组IVIVE与PBPKExpert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2007) 3(6)Thanks for your attention! Thanks for your attention!。
生物药剂学与药代动力学前六章习题
第四章药物的分布一、名词解释1、表观分布容积2、血脑屏障3、蓄积4、药物分布二、填空题1、ADME过程是指药物的（）、（）、（）和（）过程。
2、影响组织分布的因素有（、（）。
3、分布是指药物吸收进入体循环后，通过（）向（）的过程。
4、药物对某组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库，该组织的药物浓度会增高，这种现象称（）。
5、药物与血浆蛋白结合是一种（）过程，有饱合现象，血浆中的药物的游离型与结合型之间保持着动态平衡。
6、人的体液由（）、（）、（）组成1. 药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至各脏器组织的过程。
2．某些药物连续应用时，常常由于药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢，导致组织中的药物有浓度逐渐上升的趋势，称为蓄积。
3．人血浆中主要有三种蛋白质与大多数药物结合有关, 白蛋白、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白。
4．药物的淋巴管转运主要和药物的分子量有关。
分子量在 5000 以上的大分子物质，经淋巴管转运的选择性倾向很强。
5．药物向中枢神经系统的转运，主要取决于药物的脂溶性性，另外药物与蛋白的结合率也能在一定程度上影响血液-脑脊液间的药物分配。
6．粒径小于 7 μm的微粒，大部分聚集于网状内皮系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取，这也是目前研究认为微粒系统在体内分布的主要途径。
7．制备长循环微粒，可通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，则可明显延长微粒在血循环中的半衰期。
8．药物的组织结合起着药物的贮库作用，可能延长作用时间。
9．药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种差、性别差异和生理和病理状态差异等因素有关：10. 分布容积是指假设在药物充分分布的前提下，体内药量按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。
三、判断题1、药物与血浆蛋白结合率高对药物的分布和转运有影响。
（）2、表观分布容积各药不同，但同一药物对正常人来说其数值相当稳定，是反映药物分布特点的重要参数。
药物ADME动力学学评价方法及其在药物研发中的应用
药物ADME动力学学评价方法及其在药物研发中的应用ADME动力学学是药物研究中非常重要的环节，也是药物研发过程中需要优化的关键环节之一。
ADME动力学学可以帮助我们更好地了解药物在人体内的代谢过程，从而更好地指导药物研发和临床应用。
本文将重点讨论药物ADME动力学学评价方法及其在药物研发中的应用。
一、药物ADME动力学学评价方法1. 同位素示踪法同位素示踪法是药物ADME动力学学评价方法中最常用的方法之一。
该方法可以通过同位素标记药物，来研究药物在体内的代谢过程。
其原理是通过同位素标记，跟踪药物在人体内的代谢、分布及排泄等关键过程，从而进行药物ADME动力学学的评价。
该方法操作简便，数据可靠，因此被广泛应用于药物研发及临床前动物实验中。
2. 微体积采血技术微体积采血技术是药物ADME动力学学中新兴的评价方法之一。
该技术可以通过微量血样，对药物在人体内的代谢、分布及排泄等关键过程进行研究。
其优点是采血对患者的创伤小，数据可靠，可以获得更加准确的药物代谢动力学学参数。
3. 分子荧光显微技术分子荧光显微技术是药物ADME动力学学中基于纳秒分辨荧光显微技术的新型评价方法。
该技术可以通过对药物结构的改变，引入荧光标记物，然后通过显微镜观察荧光信号变化，来研究药物在体内的代谢过程。
该方法操作简便，数据准确，被认为是药物ADME动力学学中有潜力的新型评价方法。
二、药物ADME动力学学在药物研发中的应用1. 药效和安全性评估药物ADME动力学学评价是药物研发中的重要环节，可以帮助我们更好地了解药物在体内的代谢过程，从而评估药物的药效和安全性。
通过分析药物在体内的代谢，可以预测药物的最大耐受剂量和药物的作用机制，从而为药物研发提供指导。
2. 药物优化药物研发的关键之一是药物的优化。
药物ADME动力学学评价可以帮助我们研究药物在体内的代谢过程，进而从药物分子结构入手，设计出更好的药物分子，从而优化药物结构。
通过药物代谢动力学学参数的优化，药物研发的效率和成功率可以得到提高。
中药成药性本质分析及其与重大新药创制的关系
中药成药性本质分析及其与重大新药创制的关系刘春;蒋煜;刘洋;王晶娟;唐明敏;白洁【摘要】Druggability is crucial in pharmaceutical drug development as the source of drug research. Druggability research will face greater challenges because Chinese materia medica (CMM) is the multicomponent drug. In this paper, ideas and methods of study on CMM druggability were mainly proposed in combination with the chemical material basis of muticomponents of CMM.%药物成药性在药物开发中至关重要,是药物研究的源头.中药是多成分药物,由于其存在复杂性,在成药性研究中必然面临更大的挑战.本文主要结合中药多成分的化学物质基础本质,提出了研究中药成药性分析的一些观点和思路方法.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2015(017)003【总页数】4页(P434-437)【关键词】多成分药物;中药成药性;多成分配伍;重大新药创制;暴露-反应【作者】刘春;蒋煜;刘洋;王晶娟;唐明敏;白洁【作者单位】国家食品药品监督管理总局北京 100053;国家食品药品监督管理总局北京 100053;北京中医药大学中药学院北京 100102;北京中医药大学中药学院北京 100102;北京中医药大学中药学院北京 100102;国家食品药品监督管理总局北京 100053;北京中医药大学中药学院北京 100102【正文语种】中文【中图分类】R-28《重大新药创制科技重大专项2015 年重点内容方向》中确立了“成药性”研究的重要性，在其“核心技术”项下，提出研究包括“提高药物成药性的核心共性技术，基于细胞药物等筛选模型以及针对细胞内靶向药物的成药性评价技术”等内容。
中药活性成分靶点确定及作用机制研究方法进展
中药活性成分靶点确定及作用机制研究方法进展摘要：中药作为我国独特的原始技术资源，在我国经济发展中发挥着重要作用。
大多数中药都是天然产物，成分复杂，药理作用主要是调节靶，同一种药的不同成分在相应的治疗中的作用不同。
例如，常用中药柴胡、柴胡皂苷D可提高肝癌小鼠的抗肿瘤能力，柴胡皂苷A对骨质疏松等疾病有良好的预防和治疗作用，柴胡多糖可提高巨噬细胞的表达，促进鼻咽细胞的杀伤能力，促进中药特定有效成分的提取和临床应用，有效提高疗效。
传统中药有效成分提取方法耗时、准确度低，急需有效解决。
关键词：活性成分；靶点确定；作用机制引言中医药学是中华民族的瑰宝。
自新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎，COVID-19）疫情肆虐以来，中药在防疫、抗疫方面展现了其特色优势，在稳定疫情方面作出了突出贡献。
几千年的临床证据和现代基础研究均表明，中药的药效作用是显而易见的。
然而，由于中药成分异常复杂，其防治疾病的靶点和药理机制尚未完全阐明，这也成为制约中药现代化和国际化的瓶颈。
因此，研究中药的作用靶点是目前亟需解决的关键问题，对于阐释中药的药理机制具有重要的意义。
中药活性成分是中药发挥药效作用的物质基础。
中药活性成分通过体内的药物结合位点发挥作用，即药物靶点，包括受体、酶、离子通道、转运体等生物大分子。
其中，受体、酶类等蛋白质成分是最重要的药物靶点，在临床应用中具有举足轻重的作用，也是以靶点驱动新药研发的主要方向。
1表面等离子共振技术SPR技术具有高通量、无需标记、高灵敏度及特异性强的特点，是进行中药活性成分靶点确定的重要检测方法。
为了在中药化合物中寻找抑制冠状病毒刺突蛋白（SARS-CoV-2spikeprotein）的候选药物，采用SPR技术和NanoBit活细胞实时蛋白相互作用检测技术，分别验证预测化合物与刺突蛋白的结合活性，及对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）表面刺突糖蛋白受体结合区（RBD）与血管紧张素转换酶2（ACE2）复合物（SARS-CoV-2RBD/ACE2）相互作用的抑制活性，结果发现甘草酸（ZZY-44）是体外活性最强的抗冠状病毒活性化合物。
adme参数
adme参数ADME参数是药物代谢动力学研究中常用的一种方法，用于评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
ADME是药物研发过程中必不可少的环节，它可以帮助科学家了解药物在体内的行为，从而指导药物设计和剂量选择。
首先，ADME参数中的\"A\"代表吸收。
吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
通过研究吸收速度和程度，可以确定药物在体内的有效浓度和生物利用度。
一些因素会影响药物的吸收，如给药途径、溶解度、肠道通透性等。
通过ADME参数，科学家可以评估不同给药途径对吸收的影响，并选择最佳给药途径。
接下来，\"D\"代表分布。
分布是指药物在体内分布到不同组织和器官的过程。
了解药物在体内的分布情况可以帮助科学家确定其作用靶点和潜在毒性。
一些因素会影响药物的分布，如蛋白结合率、血脑屏障透过性等。
通过ADME参数，科学家可以评估药物在体内的分布情况，并优化药物的组织选择性。
然后，\"M\"代表代谢。
代谢是指药物在体内被生物转化为其他化合物的过程。
药物代谢可以改变其活性、毒性和排泄方式。
了解药物的代谢途径和代谢产物可以帮助科学家预测其药效和安全性。
一些因素会影响药物的代谢，如酶系统活性、遗传多态性等。
通过ADME参数，科学家可以评估药物的代谢途径和速率，并优化药物的代谢稳定性。
最后，\"E\"代表排泄。
排泄是指药物从体内被排出的过程。
了解药物的排泄途径可以帮助科学家确定其剂量调整和给药频率。
一些因素会影响药物的排泄，如肾脏清除率、肝脏清除率等。
通过ADME参数，科学家可以评估不同排泄途径对药物清除的贡献，并优化药物的排泄特性。
综上所述，ADME参数在药物研发中起着重要作用。
通过评估药物的吸收、分布、代谢和排泄情况，科学家可以更好地了解药物在体内的行为，从而指导药物设计和剂量选择。
ADME参数的研究不仅可以提高药物研发的效率和成功率，还可以减少不良反应和药物相互作用的风险，为患者提供更安全有效的药物治疗。
ADM多药耐药的逆转作用以及相关机制的实验研究的开题报告
南蛇藤总萜对人乳腺癌MCF-7/ADM多药耐药的逆转作用以及相关机制的实验研究的开题报告
背景：
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，且具有极高的死亡率和复发率。
多药耐药是乳腺癌治疗中常见的问题，限制了化疗的疗效和应用。
因此，寻找治疗乳腺癌的新药物和逆转多药耐药的分子靶点是目前乳腺癌研究
的热点。
南蛇藤是中国传统药材之一，具有抗肿瘤、抗炎、抗老化等多种生
理活性作用。
近年来的研究发现，南蛇藤中含有大量的萜类化合物，具
有抗肿瘤作用。
然而，南蛇藤对乳腺癌多药耐药的逆转作用和相关机制
研究还相对较少。
研究目的：
本研究旨在探讨南蛇藤总萜对人乳腺癌MCF-7/ADM多药耐药的逆转作用以及相关机制。
研究方法：
1. 细胞实验：采用MTT法检测南蛇藤总萜对MCF-7/ADM细胞增殖
抑制的作用；流式细胞术检测细胞周期的变化；Western blot方法检测肿瘤相关蛋白（例如P-gp、BCRP、ABCB1等）的变化；荧光染色法观察南蛇藤总萜在细胞内的定位。
2. 动物实验：采用荷瘤裸鼠模型观察南蛇藤总萜对MCF-7/ADM移
植瘤生长的影响。
预期结果：
本研究的预期结果为证明南蛇藤总萜对MCF-7/ADM多药耐药的逆转作用，并探讨其相关机制。
意义：
本研究可能为乳腺癌的治疗提供新的思路和途径，并为南蛇藤的临床应用提供科学依据。
adme试验导则
adme试验导则Adme试验导则引言：Adme试验（吸收、分布、代谢和排泄试验）是药物研发过程中的重要环节，用于评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的特性，为药物的合理使用和安全性评价提供重要依据。
本文将以Adme试验导则为主题，介绍Adme试验的重要性、常见的试验方法以及相关的导则和规范。
一、Adme试验的重要性Adme试验是药物研发过程中必不可少的环节，它能够评估药物在体内的行为特性，包括吸收、分布、代谢和排泄。
通过Adme试验，可以了解药物在体内的药代动力学特性，预测药物的药效和毒性，指导药物的合理用药和剂量选择，减少药物的不良反应和药物相互作用的风险，提高药物疗效和安全性。
二、Adme试验的常见方法1. 吸收（Absorption）试验：主要评估药物在体内的吸收速度和程度。
常见的吸收试验方法包括体内外吸收试验、肠道透过性试验和体内外转运试验等。
2. 分布（Distribution）试验：主要评估药物在体内的分布情况，包括药物在不同组织器官中的分布比例和平衡状态。
常见的分布试验方法包括药物组织分布试验、药物脑血屏障透过性试验和蛋白结合率试验等。
3. 代谢（Metabolism）试验：主要评估药物在体内的代谢速度和代谢产物。
常见的代谢试验方法包括体内外代谢试验、肝微粒体酶活性试验和代谢产物鉴定试验等。
4. 排泄（Excretion）试验：主要评估药物在体内的排泄速度和途径。
常见的排泄试验方法包括肾排泄试验、胆汁排泄试验和呼吸排泄试验等。
三、Adme试验导则和规范为了保证Adme试验的准确性和可靠性，国内外制定了一系列Adme试验导则和规范。
这些导则和规范对Adme试验的实验设计、样品处理、数据分析和结果报告等方面进行了详细规定，旨在确保试验的科学性和可比性。
1. 国际药物开发协会（International Pharmaceutical Federation，FIP）发布了《药物ADME研究指南》，对Adme试验的设计和实施提出了详细要求，包括样品采集、分析方法和数据处理等。
ADME在药物研发中的作用从成药性评价到新药转化研究PPT课件
MDCK-MDR1
Efflux ratio (Papp (B-A)/ (A-B)) 2.31 2.08 1.63 5.18 3.39 2.47 1.32 1.28 1.93 1.41 1.01 1.01 1.29 2.27 4.01
MDCK Efflux ratio (Papp (B-A)/
(A-B))
• ······
药物转化研究ADME评价贯穿始终
Hodgson J. ADMET--turning chemicals into drugs. Nature Biotechnol. 2001;19:722-6.
DM/PK
• Reasons for attrition (1991–2000).
A-B Papp(×10-5cm/s)
0.650±0.012 0.535±0.009 0.645±0.053 0.550±0.039 0.853±0.001 1.059±0.023 0.730±0.023 0.512±0.034 0.376±0.012 1.815±0.019 2.634±0.108 2.458±0.175 0.133±0.002 0.097±0.009 0.089±0.015
药酶的诱导与抑制
永生化脑脉络膜上皮细胞、重组 P-gp等
模拟血脑透过性
肝脏
模拟肝脏代谢
血液
整体PK模型
CYPs, UGTs， GST,OATP,Pe pT等转 基因细胞
发挥功效
人源化转基因动物
二、基于细胞模型的药物吸收和转运成药性评价
摄入型转运体 将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家 族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族 （OCT）
• 新药、生物制品和医疗器械研发、评价、生产和使用整个过程转化 研究(translation research)的国家策略，以缩小大量生物医学和 技术的发现与新药成功率之间的鸿沟
药物开发过程中的ADME性质评价研究
药物开发过程中的ADME性质评价研究药物开发是一项极为复杂、费时费力的工程，而其中一个关键的环节便是药物的ADME性质评价研究。
ADME是医药领域中的一个重要概念，分别代表吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion），也就是四种影响药物在体内药效和毒性的生物过程。
对于一种药物而言，通常需要进行ADME性质评价来确定药物在人体内的运行规律、有效性和安全性，从而在药物研发过程中优化药物结构、调整给药方式、分析药效和毒性等。
在药物开发中，ADME性质评价可以从多个角度出发，为药物研发提供多方位支持。
首先，ADME性质评价研究可以用于评估药物在人体内的动力学特征。
通过这种研究可以确定药物在体内的变化趋势，从而确定最适用的给药剂量和给药方式，进而制定更科学的治疗方案。
其次，药物的安全性和毒性也是ADME性质评价的重要内容。
通过研究药物在体内是否会积累、是否易被代谢转化成有害物质等，可以对药物的毒性进行评价，并制定针对性的评估方法和解决方案。
最后，ADME性质评价研究还可以用于确认药物的治疗效果。
通过测量药物在体内的分布情况、代谢过程等，可以客观评估并预测其治疗效果，为研发人员提供指导意见。
ADME性质评价所涵盖的范畴多种多样，其中涉及的技术手段也非常丰富。
在药物开发过程中，通常会利用物理化学特性和生物学特性基础方法对药物的各项性质进行评价。
具体而言，药物吸收过程的评价会采用体外培养细胞、体外弥散、针对生物膜含量的药物吸收曲线等技术手段；药物代谢过程的评价则会用到体外代谢研究、灌流代谢研究、in vivo？代谢研究等技术手段；药物排泄过程的评价则会利用药物的药動学轉換定量（PK-PD）相互作用、生物等效性（BE）/生物等价（bioequivalence. 鍓?；疾犷Ц穸皇仁榻礁ぬ谑思Е敲闹硪涠撇炒は桨荆匾ヒ醯缘闹硪涠慕缘妥?、蛋白酶体内反应等。
创新药物转化研究中ADME的评价_刘瑶
创新药物转化研究中ADME的评价刘瑶1, 洪岚1, 余露山1, 蒋惠娣1, 陈建忠1, 孟琴2, 陈枢青1, 曾苏1* (浙江大学 1. 药学院, 2. 化学工程与生物工程学系, 浙江杭州 310058)摘要: 新药研发是一复杂的庞大系统工程, 所涉及的学科门类众多, 研究周期长。
而转化研究有助于构建创新药物的基础研究、临床前研究和临床疗效评价直至新药制造和临床应用的系统研发链, 顺畅基础医学和生物学与创新药物研发、临床医学之间的信息和研究关联, 缩短创新药物从实验室到临床应用的研发周期。
在新药研发和临床应用过程中, 化合物的体内过程(吸收、分布、代谢、排泄, ADME) 是其成药性的重要指标。
化合物ADME/T性质在创新药物转化研究中发挥重要作用并贯穿研发过程。
因此, 在药物设计及新药开发早期就开展药物代谢研究, 有利于提高新药研发的成功率, 降低新药开发的成本, 获得安全、有效的治疗药物。
关键词: 转化研究; 新药研发; 成药性; 药物处置中图分类号: R-05 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 01-0019-11The role of ADME evaluation in translation research of innovative drug LIU Yao1, HONG Lan1, YU Lu-shan1, JIANG Hui-di1, CHEN Jian-zhong1, MENG Qin2,CHEN Shu-qing1, ZENG Su1*(1. College of Pharmaceutical Sciences; 2. Department of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University,Hangzhou 310058, China)Abstract: New Chemical Entities (NCEs) development is a systematic long-term project that involves multiple disciplines. The translation research will help to build an advanced R&D system from the basic laboratory research, preclinical studies and clinical evaluation to clinical application of drug, for the purpose of shortening the R&D cycle and accelerate the launch of new drugs. In new drug R&D and its clinical application, drug disposition (absorption, distribution, metabolism, excretion, ADME) properties are important criteria for assessing drug-likeness of candidates. ADME evaluation of NCEs plays an important role in the translation research throughout innovative drug R&D process. Therefore, ADME evaluation at the early stage of drug design and development will be helpful to improve the success rate and reduce costs, and further access to safe, effective drugs.Key words: translation research; new drug research and development; drug-likeness; drug disposition2004年美国FDA针对生物学和医学知识呈指数增长、新药研发投资不断加大, 但近年来新药问世却呈现减少的趋势, 发表了题为“Innovation/stagnation: challenge and opportunity on the critical path to new medical products”的报告, 提出了“关键路径行动计划”(the critical path initiative, CPI), 这是美国FDA提出的新药、生物制品和医疗器械研发、评价、收稿日期: 2010-09-10.基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项 (2009ZX09304-003). *通讯作者 Tel / Fax: 86-571-88208408, E-mail: zengsu@ 生产和使用整个过程转化研究 (translation research) 的国家策略, 以缩小大量生物医学和技术的发现与新药成功率之间的鸿沟[1]。
应用ADME成药性评价与非临床药动学研究2013年
应用ADME成药性评价与非临床药动学研究2013年2013年，应用ADME成药性评价与非临床药动学研究取得了重要的突破和进展。
ADME（adsorption，distribution，metabolism，elimination）指的是药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，是对药物在体内相互转化和消除的研究，也是评价药物性质和有效性的重要手段之一。
本文将对2013年该领域的研究进展进行综述和分析。
一、ADME成药性评价的意义与现状ADME成药性评价是药物开发的重要环节，能够预测药物在体内的药效和安全性，为药物研发提供重要的指导和支持。
通过ADME成药性评价，可以评估药物吸收速度、生物利用度、药物在体内的分布特点以及代谢产物等信息，为药物的合理设计和优化提供科学依据。
在2013年的研究中，研究者们不断探索新的ADME评价方法和技术工具，以提高药物研发的效率和成功率。
其中，体外代谢、脂质体体外释放和传输等技术的应用不断受到关注。
通过体外代谢研究，可以模拟药物在体内的代谢过程，评估药物的代谢途径和代谢产物，为药物研发和安全性评价提供重要参考。
脂质体体外释放和传输技术则可以模拟药物在体内的释放和吸收过程，评估药物在不同载体中的释放特性，为药物剂型设计和优化提供支持。
二、非临床药动学研究的意义与现状非临床药动学研究是在药物研发过程中评价药物在动物体内的动力学过程，为后续的临床试验提供重要参考。
通过非临床药动学研究，可以评估药物在体内的吸收速度、分布范围、代谢特点和消除速度等参数，为确定药物的剂量和给药方案提供依据。
在2013年的研究中，非临床药动学研究广泛应用于药物的毒理学评价和药物相互作用研究。
毒理学评价是药物研发的重要环节，通过非临床药动学研究可以评估药物在体内的毒性和安全性。
药物相互作用研究则是评估药物在体内相互影响和干预的过程，帮助科学家理解药物的相互作用机制和影响。
三、ADME与非临床药动学的结合与发展趋势ADME与非临床药动学是紧密相关的两个领域，在药物研发过程中起到互补和支持的作用。
化学药物研发中优化方案分析评价
化学药物研发中优化方案分析评价在化学药物的研发过程中，优化方案的选择和评价是非常重要的环节。
优化方案的好坏直接关系到药物的疗效和安全性。
本文将从优化方案的选择和评价两个方面进行探讨，并分析其在化学药物研发中的实际应用。
一、优化方案的选择1. 药理学评价：选择优化方案需要先进行药理学评价，即研究药物在生物体内的药理作用、代谢途径和药效学特性。
通过药理学评价，可以初步了解药物的作用机制和潜在的副作用，为优化方案的选择提供参考。
2. ADME评价：ADME是指药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程。
通过对药物在体内的ADME性质进行评价，可以了解药物在体内的疗效和安全性，从而为优化方案的选择提供依据。
3. 结构活性关系（SAR）：结构活性关系是指药物的化学结构与其生物活性之间的关系。
通过分析不同化合物的结构和生物活性数据，可以在分子水平上揭示药物的作用机制，指导优化方案的选择。
二、优化方案的评价1. 活性评价：对于候选化合物的立项和选择，需要进行活性评价。
活性评价主要通过体外和体内实验来判断候选化合物的药效，包括药物对靶点的亲和力、选择性和抑制活性等方面的评价。
2. 毒理学评价：除了药效评价外，药物研发过程中还需要进行毒理学评价。
毒理学评价主要评估药物的毒副作用和安全性，包括急性毒性、亚急性和慢性毒性、生殖毒性、致癌性等方面的评价。
3. 药代动力学评价：药代动力学评价主要评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药代动力学评价可帮助了解药物在体内的代谢途径、药物浓度变化以及与其他药物之间的相互作用等，为优化方案的评价提供依据。
三、优化方案的实际应用在化学药物研发中，优化方案的选择和评价并不是一次性的过程，而是一个逐步迭代的过程。
通过反复的实验和数据分析，逐渐优化和改善化合物的结构和性质，最终得到具有较好药效和安全性的候选化合物。
此外，优化方案的选择和评价也需要结合实际情况来进行决策。
例如，在药物研发中，经济成本和时间限制也会影响到优化方案的选择，需要在各个方面进行综合考虑。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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药酶的诱导与抑制
肝脏
模拟肝脏代谢
CYPs, UGTs， GST,OATP,Pe pT等转基因细胞
模拟血脑透过性
血液
发挥功效
整体PK模型
人源化转基因动物
二、基于细胞模型的药物吸收和转运成药性评价
摄入型转运体 将内外源性物质摄入细胞内，包括有机 阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族 （OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）
Western blot 检测四株MDCK/MDR1细胞P-gp的表达
阿斯利康公司建立阿斯利康中国创新中心， 并开展精神疾病基因及药物研发领域的转化研究ADME评价贯穿始终
Hodgson J. ADMET--turning chemicals into drugs. Nature Biotechnol. 2001;19:722-6.
药物或活性成分
Caco-2,MDCK, MDCK /MDR1, LLCPK1/MDR1, LLCPK1,MRP, BCRP, Bcap 37/MDR1
模拟肠道吸收代谢
肠道
PXR等/CYPs报告基因、 hPXR转基因动物、原代 肝细胞，重组CYPs， UGTs，微粒体等
永生化脑脉络膜上皮细 胞、重组P-gp等
1. 美国FDA, Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro，1997；
2. In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling，1999 ；
新药研发是一复杂的庞大系统工程,所涉及的学科 门类众多
转化研究有助于构建创新药物的基础研究、临床前 研究和临床疗效评价直至新药制造和临床应用的系 统研发链
顺畅基础医学和生物学与创新药物研发、临床医学 之间的双向信息和研究关联
缩短创新药物从实验室到临床应用的研发周期 对于提高新药研发效率十分重要
OATP1B1 有机阴离子转运蛋白
OATP1B3
OCT1
有机阳离子转运体
OCT2
OAT1
有机阴离子转运体
OAT3
UGTs 葡萄糖醛酸转移酶
ITC recommendation 2010
FDA Guidance 2012
EMA Guidelines 2010
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人源化体外模 型
ADME在药物研发中的作用--从成药性评价到新药转化研究
主要内容
新药转化研究的背景和成药性评价的意义 基于细胞模型的药物吸收转运成药性评价 基于药物代谢稳定性的成药性评价 基于DMEs诱导和抑制的药物成药性评价 基于药物代谢的毒性预测 基于DMEs的新药设计
一. 新药转化研究的背景和成药性评价的意义
新药、生物制品和医疗器械研发、评价、生产和使 用整个过程转化研究(translation research) 的国家策略，以缩小大量生物医学和技术的发现与 新药成功率之间的鸿沟
苏格兰卫生部与全球最大制药公司之一的惠 氏制药公司合作,共同启动世界上第一个转 化医学合作研究中心
罗氏公司投资7100万美元，在新加坡设立 转化医学研发中心
3. 日本，Methods of Drug Interaction Studies,2001
并不是所有的药物-药物相互作用都由CYPs引起，也 可由UGTs或转运体引起，导致药物吸收、分布、代谢、 排泄和毒性（ADME/T）性质改变
美国FDA在2006年指南中（Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling），增加了转运体P-gp的研究内容
药学学报，2011；46: 19-29
USFDA, innovation/ stagnation :challenge and opportunity on the critical path to new medical products，2004
“关键路径行动计划”（The Critical Path Initiative）
欧洲EMA2010年指南中还列有胆酸盐外排泵(BSEP)和OCT1 （Guideline on the Investigation of Drug Interactions）；转运体总数达到9种
CYPs
FDA Guidance 2006
P-gp BCRP
√ MDR1 乳腺癌耐药蛋白
BSEP
胆酸盐外排泵
DM/PK
Reasons for attrition (1991–2000).
先导物的优化是对分子的理化性质、药代和药 效的综合修饰
过分强调药效强度和选择性，追求高活性，而 忽略理化和药代性质，会导致药物的效力低下
往往也是体外有活性而体内无效的原因
成药性评价的意义
评价和预测基于药物代谢的潜在药物相互作用是新 药研发中的重要环节，美国、欧洲、日本等国的新 药注册审批部门对CYPs引起的药物相互作用都十 分重视，发布了一系列研究指导原则
外排型转运体 多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相 关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝 脏胆盐外排泵（BSEP）
Absorption Distribution Metabolism Excretion
红色标记的是美国FDA明确要求的转运体
药物吸收和转运细胞模型
1 2 3 4 MDCK Caco-2
2012年美国FDA指南中又新增UGTs和6种转运体 BCRP,OATP1B3,OATP1B1,OCT2,OAT1,OAT3（Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations）