1.9 基于纳米材料的肿瘤治疗

基于纳米材料的肿瘤治疗

1 癌症治疗手段

1.1 手术治疗

手术治疗是最传统也是最直接的癌症治疗手段，到目前为止，有六成的癌症病例将手术治疗作为主耍治疗手段。对于早期癌症，手术治疗切除后通常可以达到长期治愈的效果。但是手术治疗作为一种局部治疗手段，只能对原发瘤体进行切除，而对于已经扩散的癌症的治疗效果不明显。此外，由于医疗手段等闪素的限制，80%的患者在确诊时己超出了手术治疗的范围。同时，相当多的患者由于身休条件的限制也不能接受手术治疗。

1.2 化学治疗

化学治疗是一种利用化学抗癌药物来杀死癌细胞或者抑制癌细胞生长繁殖的癌症治疗手段，多用于中晚期癌症的治疗，目前大约有10%左右的癌症病例将化学治疗作为主要治疗手段。但是大多数的化学治疗药物都缺乏特异性，因此药物在杀死癌细胞的同时也可能会杀死正常细胞，产生副作用。

1.3 放射治疗

放射治疗使用电离辐射通过产生自由基来破坏癌细胞DNA的生产，从而消灭癌细胞。通过提供高剂量的射线，足以有效的消除癌症组织，并抑制癌细胞的生长和复发。放射治疗作为一种先进的治疗手段，可以用于治疗几乎一半的癌症。然而，放射线对健康组织的毒性是一个关键问题，电离辐射无法很好的区分恶性细胞和正常细胞，这导致放射治疗可能会对正常组织造成损伤，导致一些治疗相关的副作用，这些副作用显著损害患者的生活质量，并妨碍对癌症复发患者的放射治疗。

1.4 免疫治疗

免疫治疗是一种很有前途的癌症治疗手段，它通过刺激宿主的免疫系统来识别和杀死癌细胞。通常来说，癌细胞发展出了许多逃避免疫系统识别的机制，例如，癌细胞有能力下调表面抗原和共刺激分子的表达，导致Ｔ细胞的识别和刺激受到抑制，癌细胞也具有抑制树突状细胞释放免疫抑制细胞因子的能力，此外，癌细胞还可以通过释放促凋亡因子诱导Ｔ细胞的凋亡。而免疫治疗通过增强免疫系统中免疫成分的活性以及限制或消除癌细胞对免疫系统的抑制作用来达到治疗癌症的目的。

1.5 基因治疗

基因治疗是通过转染，将遗传物质（DNA、RNA或寡核苷酸）引入真核细胞中，以促进细胞内特异性蛋白的抑制或者产生，具有广泛控制人类疾病的潜力。与传统治疗手段相比，

基于NDA药物的基因治疗由于其高选择性和特异性，被认为是具有较低毒性和较少副作用的治疗手段。

1.6 光热治疗

光热治疗是一种使用外部光源诱导在癌症组织产生过热效果，从而杀死异常细胞的治疗手段。光热治疗由于其简单、无创、安全和远程可控性而在最近受到了广泛关注。光热治疗是一种有效导致癌症组织消融而不损伤周围正常细胞的治疗策略，目前处于临床前试验阶段。许多报告说明，在不久的将来，光热治疗将在临床应用上展现出巨大的潜力。

1.7 光动力治疗

光动力疗法是一种非侵入性的选择性破坏的癌症治疗方法，涉及到光、氧与光敏剂的共存来实现光毒性，通过使用光敏剂和与光敏剂吸收波长相适配的光，产生具有细胞毒性的活性氧自由基实现对癌细胞的破坏。虽然这种治疗方法大大提高了癌症患者的寿命和生活质量，但是光动力治疗在选择性和治疗效果方面还需要进一步的发展来克服传统光动力治疗的副作用。

2 基于纳米材料的肿瘤治疗

2.1 化学药物治疗

化学药物治疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移和最终杀灭癌细胞的一种癌症治疗方式，它与手术、放疗并称为癌症的3大治疗手段。由于化疗药物的选择性不强，在杀灭癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应。因此，在接受化疗药物治疗时，一方面希望能够达到最佳的抗肿瘤作用，另一方面也要预防和识别化疗药物的不良反应。

近年来，纳米技术的发展有望改善肿瘤化疗的治疗效果和毒副作用。纳米化疗药物比传统药物具有一些优点：提高疏水性化疗药物的生物相容性、延长化疗药物的半衰期、降低药物的毒副作用和提高化疗药物的靶向效率。纳米载体还可以负载多种化疗药物和成像造影剂，为癌症治疗开辟的新视野。纳米技术在提高化疗药物选择性方面取得重大突破。纳米粒子通过各种修饰改变它们的尺寸、形状、化学和物理性质等性质，从而提高纳米化疗药物的肿瘤靶向性。

目前，纳米粒子改善化疗药物肿瘤靶向性的研究主要集中在被动靶向和主动靶向两个方向。因为实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差和淋巴回流缺失，所以造成大分子类物质和纳米颗粒具有选择性高通透性和滞留性。因此，被动靶向性主要是改变纳米颗粒的尺寸和形状等性质提高纳米药物的肿瘤选择性。主动靶向性是修饰负载化疗药物的

纳米颗粒直接与肿瘤细胞相互作用。纳米粒子通过配体受体相互作用或抗体-抗原识别肿瘤

从而提高肿瘤细胞摄取化疗药物的效率。

例如，叶酸受体在许多肿瘤细胞表面上高表达，它可以作为癌症靶向治疗的识别受体。Russell-Jones等人使用叶酸作为靶向分子偶联pHPMA负载柔毛霉素纳米颗粒。其结果表明与无偶联叶酸的纳米药物相比，叶酸偶联柔毛霉素纳米药物明显增加荷瘤小鼠的存活时间。Kukowskalatallo等人开发叶酸连接负载甲氨蝶呤的树突状大分子纳米颗粒表面上。在一周内小鼠给药两次，结果表明与游离甲氨蝶呤相比，树突状大分子共轭甲氨蝶呤明显的降低毒副作用和延长小鼠存活时间。目前，常用化疗药物投递的纳米载体材料包括陶瓷、聚合物、脂类和金属。纳米技术迅速发展克服传统化疗药物的几个局限性如严重毒副作用、肿瘤非选择性和半衰期短。如今纳米化疗药物已经成为癌症治疗的独特疗法。

2.2 免疫治疗法

近年来，癌症疫苗和肿瘤免疫疗法是一种很潜力的肿瘤治疗策略，它通过刺激或激活患

者自身的免疫系统识别肿瘤细胞并摧毁癌细胞。

瘤处识别和杀死癌细胞（如图3.5）。癌症疫苗是在患者体内预先形成抗肿瘤特异性效应T 细胞的方法，这可能是作为一种癌症预防方法或促进免疫系统消除肿瘤的治疗手段。

图3.5 癌症免疫治疗周期

与肿瘤传统治疗法相比，肿瘤免疫治疗法有着明显优势: (1）特异靶向肿瘤细胞并杀死癌细胞，对健康细胞的损伤非常小；（2）系统性免疫治疗可以杀死转移性肿瘤细胞；（3）形成免疫记忆可以时刻提醒免疫系统并提供长期保护和防止肿瘤复发。

在过去的几十年中，癌症免疫疗法取得了重大进展，然而由于传统投递系统的安全性限制和肿瘤微环境的复杂性，肿瘤免疫治疗在临床试验中尚未取得成功。近年来，随着纳米技术的发展，为肿瘤免疫治疗应用于临床提供的机会。多功能纳米载体用于肿瘤免疫治疗具有许多优点，如将免疫激活剂靶向递送至免疫细胞、共同递送多种免疫治疗剂和减少患者不良反应。

Rosalia等人开发用PLGA包封OVA、Pam3Csk4和多聚胞嘧啶后再连接抗CD40形成纳米颗粒（NPs-CD40）。NPs-CD40在皮下注射后被选择性地递送至体内DCs细胞中，从而激活效应T细胞去杀死肿瘤细胞实现肿瘤免疫治疗。Parkken等人模拟APC和T细胞之间的膜相互作用，他们开发模拟APC细胞的脂质体（a APC），其中MHCⅡ肽允许在脂质体中自由移动。实验结果显示a APCs诱导5.4% CD4+ T细胞激活，而对照组的小鼠仅有0.7% CD4+ T细胞激活。因此，通过a APCs可以激活免疫系统实现肿瘤免疫治疗。外源性抗原通过MHCⅡ呈递途径会优先被内体/溶酶体降解，而内源性抗原通过MHC I诱导强烈CD8+ T细胞应答而发生毒副作用性。

pH依赖性纳米颗粒提供了一种通用方法来呈递抗原增强系统免疫应答。基于聚-二甲基氨基乙基pH敏感（甲基丙烯酸酯-共-吡啶基二硫化物乙基甲基丙烯酸酯）-嵌段-（甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-共-丙烯酸）胶束被用于共同投递OVA和聚CpG，该聚合物胶束大小为23 nm。实验结果显示在皮下注射该胶束后引发CD8+T细胞增殖，还可以改善TH1的免疫反应。这项工作表明了pH响应性胶束可以提供一个有效的抗原递送平台。

尽管肿瘤免疫治疗法是一种很有前景的肿瘤治疗手段，但是肿瘤免疫疗法面临很多挑战。像许多新兴技术一样，早期的免疫治疗费用很高昂，如T-VEC平均每次治疗费用为65,000美元，这不仅会给患者带来巨大的经济压力，而且还会给医疗保健机构带来巨大的经济压力。设计一个低毒性、高特异性、长期有效载荷和高生物利用度的递送系统在临床上仍然面临巨大挑战。想要这项工程取得成功需要材料科学家、生物工程师、制药科学家、化学家、免疫学家、疫苗学家和临床医生紧密合作。

2.3 基因治疗法

基因治疗已被广泛认为是治疗获得性和遗传性疾病的有效方法，如免疫缺陷综合症、慢