中药治疗帕金森病临床及升高脑内多巴胺含量的研究进展

发现 DA 稳态在人体生命中扮演着重要角色，DA 含量减少可导 致 PD 的各种症状发生： 静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势 反射受损等。因此增加纹状体中 DA 含量，促进 DA 的分泌成 为治疗 PD 新药开发的一个重要关注点。
* 基金项目： 上海市科委中药现代化专项（ 10DZ1973000） ； 上海高校选拔培养优秀青年教师科研专项基金（ szy09006 ） ； 上海市自然科学基金
1 中西药在治疗 PD 方面的优势比较
1． 3 中西药优势比较 用于 PD 治疗的西药在服用初期具有 十分显著而快速的疗效，但随着治疗时间的延长，症状缓解效果 慢慢减弱，疗效持续时间缩短，很多患者在服用几年后，会表现 不自主的异动症，出现开关现象、剂末现象［14］等，部分患者则出 现精神障碍等副作用，同时可以增加脑内自由基生成，损伤多巴 胺能神经元。而中药及其复方制剂对于 PD 的治疗主要是通过 改善临床表现的常见症状，与西药相比不能迅速提高患者脑内 多巴胺水平而起效，补充脑中 DA 相对缓慢。但在治疗 PD 方面 仍有以下五方面优势： （ 1） 中药由于含有多种化学成分，能够针 对疾病的多个靶点，尤其对治疗 PD 这种多因素、多病理靶点的 复杂性疾病具有很好的优势； （ 2） 中药具有神经保护作用，可以 延缓病情的发展； （ 3） 对已经服用西药的患者加服中药后，可减 少西药用量、减轻西药副作用、增强西药疗效； （ 4） 服用中药不 但可改善 PD 临床症状，还能明显改善 PD 病人便秘、失眠、焦 虑、乏力等非运动症状； （ 5） 中医药治疗 PD 效果明确，不良反 应小且在费用方面，较西药治疗也有一定的优势。
在已完成的 6 种高脂乳剂配方对大鼠高脂血症模型及豚鼠 高脂血症模型的研究中，都表现出 TC 及 LDL 明显升高，这是两 种动物高脂血症模型的相似之处，但大鼠又表现出 GT 升高， HDL 没有明显改变； 而豚鼠又表现出 HDL 升高，GT 没有明显变
化的特征，这是两种动物高脂血症模型的不同之处。表明相同 配方高脂乳剂分别灌服两种动物后血脂四项指标的改变有所 不同。通过对两种动物高脂血症模型的研究，大鼠高脂血症模 型的形成必须加入一定量胆盐（ 促进胆固醇吸收） 或甲基硫氧 嘧啶（ 抑制甲状腺素合成） 或葡萄糖（ 转化成糖原或脂肪贮存） ； 而豚鼠不添加任何诱导物即可形成高胆固醇血症，因此利用豚 鼠建立高脂血症 模 型 具 有 高 脂 乳 剂 配 方 简 单 ，灌 服 时 间 短，成 模快的优点，不足之处是 GT 没有显著升高，没有造成多种脂质 成分的升 高，将 延 长 灌 服 时 间 继 续 豚 鼠 高 脂 血 症 模 型 的 研 究［5］，同时进行家兔 高 脂 血 症 模 型 的 研 究，进 而 比 较、分 析，确 定最佳高脂乳剂配方及最佳适于制造高脂血症模型的动物，相 继进行系列报道。
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TC、GT 的明显升高，没有形成大鼠高脂血症。表明单纯利用胆 固醇、猪油及 蛋 黄 粉 而 不 加 入 增 强 外 源 性 胆 固 醇 吸 收 的 诱 导 物，在短期内难以造成大鼠高脂血症模型，而本试验研究中 1 号、2 号、3 号、4 号、5 号及 6 号高脂乳剂配方在二周内均快速形 成豚鼠高脂血症，表明不加入外源性胆固醇吸收诱导物也可快 速造成豚鼠高脂血症。这可能与豚鼠属于草食性动物，对饮食 结构改变比较敏感有关。本试验中，原计划分别于灌服高脂乳 剂后 2 周、4 周及 6 周豚鼠眼底静脉丛采血检测血脂四项指标， 以观察高脂血症造模成功与否及恢复情况，但由于 2 周眼底静 脉丛采血时受到 限 制，伤 害 较 大 无 法 采 集 足 够 血 量 加 以 检 测， 只有采取豚鼠麻醉腹主动脉采血的方法以检测血脂四项指标， 虽然造模成功，但 无 法 确 定 豚 鼠 高 脂 血 症 恢 复 时 间，不 能 保 证 豚鼠高脂血症模型的稳定性，所以本试验利用豚鼠建立的高脂 血症模型只能进行预防高脂血症药物的筛选，所形成的高脂血 症豚鼠动物模型是否能够持续四周以上，是否适于进行治疗高 脂血症药物的筛选还有待于进一步研究。本试验中，各高脂乳 剂配方均造成豚 鼠 高 胆 固 醇 血 症，甘 油 三 脂 却 没 有 明 显 变 化， 表明豚鼠对高胆 固 醇 饮 食 非 常 敏 感，对 高 脂 肪 饮 食 并 不 敏 感， 有必要延长造模 时 间 观 察 甘 油 三 酯 的 变 化 情 况 ，因 此，在 继 续 进行的豚鼠高脂血症模型的研制中将加大各组豚鼠的造模数 量，降低高脂乳剂配方胆固醇的含量［3，4］同时延长造模时间至 4 周，在造模成功后 2 周、4 周定量处理豚鼠，分别腹主动脉采血 检测血脂四项指标，以确定豚鼠造模成功后持续时间情况。
关键词 帕金森病； 中药； 多巴胺
帕金森病（ Parkinson disease，PD） 是一种循序渐进的神经 退化性疾病，目前大约有 1% 的 60 岁以上人群患病［1］。PD 发
病机理主要是中脑黑质多巴胺能神经元退化，纹状体中多巴胺 （ dopamine，DA） 含量减少。Bayersdorfer F［2］等人通过实验研究
（ 09ZR1429600） ； 上海市教委创新项目（ 10YZ57） ； 上海市教委重点学科（ J50302） 。
＊＊ 通讯作者
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左旋多巴（ L-DOPA） 作为治疗 PD 的一线药物疗效确切，但 呈现药物剂量依赖性而且产生不自主的异常动作、运动障碍等 副作用［3 ～ 5］。中医从整体观念、辩证论治角度，利用中药成分的 多组分、多靶点来治疗 PD，效果确切且药性平和、不良反应小。 专利报道有治疗 PD 的中药复方，但目前市场上尚无专门治疗 PD 的中成药，其原因可能是研究人员对于中药治疗 PD 主要通 过改善临床表现的症状，但缺乏准确的临床定位。
摘 要 帕金森病正严重威胁着我国老年人群的生命安全与生活质量，现代医学至今尚未攻克； 近年来中医药防治帕金森病
因具有整体调节、协同作用及毒副作用小而备受关注。帕金森病发病机理主要以黑质多巴胺能神经元显著缺失而导致纹状体内的 多巴胺含量下降为主要特征，因此笔者查阅了近 10 多年的国内外文献，主要对治疗帕金森病中药及其复方在升高脑内多巴胺含量 方面的实验研究进行全面的概述和探讨，为治疗帕金森病和进一步研发具有自主知识产权的中药新药提供参考依据。
1． 1 西药治疗 PD 西医临床上用来治疗 PD 的药物主要分为 三类： 拟多巴胺类、促进多巴胺释放及激动多巴胺受体药类、中 枢抗胆碱药类。长期作为一线治疗 PD 的药物美多芭，由 L-DOPA 与苄丝肼构成，其主要是外源性补充脑内纹状体中 DA 的不 足来治疗 PD，疗效确切。临床及实验研究表明，长期服用此类 药可使疗效降低，出现" 开-关现象" 及精神障碍等中枢神经系 统副作用。第二类常用的多巴胺受体激动剂类如溴隐亭对神 经元有保护作用，起效较快，在纹状体内作用时间较 L-DOPA 长，可选择性作用于 DA 受体，但单独应用时疗效不如 L-DOPA 明显，对药物的反应存在个体差异，容易出现精神症状、体位性 低血压等副作用。 1． 2 中药治疗 PD 中医用于治疗 PD 的的临床报道逐渐增 多，疗效确切，不良反应小。如朱亨炤［7］自拟大定风珠加味汤， 临床治疗 48 例，根据中医老年颤证功能障碍性记分法判定，结 果表明疗程结束时治疗组功能障碍记分与对照组相比明显减 少，临床疗效比较，治疗组优于对照组取得了较好的疗效，且治 疗组在治疗期间未出现明显副作用。许继平［8］ 等人自拟中药 颤复宁治疗 66 例 PD，有效率达 90% 以上，且无毒副作用。乔树 真［9］自拟定颤汤治疗 PD 综合征 42 例，摇头和肢体震颤发生次 数减少，总有效率为 83． 3% 。曹子成［10］等自拟方脑康泰胶囊 治疗 PD62 例，疗效判定标准采用 Webster 评分法，治疗前后比 较有显著性差异，取得较好效果，治疗期间无明显毒副作用。刘 毅［11］等将 31 例 PD 患者辨证分为气血两虚型、肝肾阴虚型和风 痰阻络型，以止颤汤治疗 3 个月，症状改善方面震颤发生次数减 少，有效率为 86． 67% ，治疗前后 Webster 评分比较有非常显著 差异，提示止颤汤治疗 PD 具有较好的疗效。陈建宗［12］等用平 颤 1 号口服液治疗 PD40 例，根据 Webster 评分显示取得较为满 意的临床疗效。鲍远程［13］采用抗震止痉灵 1 号冲剂治疗 PD30 例，根据 Webster 评分以及对血清 SOD、MDA 的影响分析，得到 治疗后与治疗前相比差异有显著性，该方可确切提高 SOD 活 性，并抑制 MDA 的产生，可有效改善临床症状。总体上可得到 中药对于 PD 的治疗已经取得了明显的效果，症状改善尤其突 出，但目前临床上用于治疗 PD 的中成药仍不多见，其原因可能 与现有的中药复方制剂尚不能有效的提高患者脑内的多巴胺 水平有关。
2 中药升高脑内多巴胺含量的研究
2． 1 中药复方升高脑内多巴胺含量 通过查阅文献发现中药 复方多以养血柔筋、滋阴柔肝、镇痉熄风以及补养肝肾精血等为 治则进行 PD 的防治，尤其以滋补肝肾为主治疗 PD； 实验文献 调查发现其主要从保护黑质多巴胺能神经元、降低单胺氧化酶B（ MAO-B） 的活性、清除氧自由基、对抗细胞凋亡等方面来减缓 多巴胺能神经元的变性，从而使大脑中 DA 含量降低得到抑制。 2． 1． 1 震颤宁： 祝维峰等［15］对震颤宁（ 含熟地、何首乌、枸杞 子、白芍、钩藤、全蝎、三七、川芎等药） 治疗 PD 进行了实验研 究。实验采用 6-羟多巴胺 （ 6-OHDA） 纹状体两点注射法复制 PD 模型，结果表明高剂量组震颤宁可改善 PD 大鼠旋转行为， 使旋转圈数较治疗前减少，并可增加纹状体 DA 含量，这可能是 通过改善机体及纹状体的氧化应激状态和保护神经元，来间接 补充纹状体 DA 含量而改善 PD 症状。 2． 1． 2 抗震止痉胶囊： 抗震止痉胶囊主要由首乌、枸杞、肉苁 蓉、当归、黄芪、白芍等 14 味中药组成，实验中应用 6-OHDA 立 体定向注射技术制做 PD 大鼠模型，结果表明中药组和中药组 + 还原性谷胱甘肽组均可部分改善 PD 大鼠旋转行 为，降 低 MAO-B 的活性，增加尾状核 DA 的含量，并能减轻黑质区氧化 应激损伤［16］。 2． 1． 3 回生再造丸： 阚红卫等［17］通过向大鼠左侧黑质致密部 （ SNc） 和中脑腹侧背盖区（ VTA） 纹状体两点注射 6-OHDA 的方 法制作 PD 大鼠模型，结果回生再造丸（ 蕲蛇、全蝎、地龙、僵蚕、 穿山甲等） 可减少阿朴吗啡引起的 PD 大鼠 30min 内的旋转圈 数，降低损伤侧脑组织中的 MAO-B 的活性，提高纹状体中 DA、 高香草酸（ HVA） 和 Ach 含量。 2． 1． 4 健行颗粒： 张如意等［18］建立纹状体定向损毁致 PD 大 鼠模型并在此模型上观察中药复方健行颗粒 （ 白芍、钩藤、天 麻、制首乌等） 对模型大鼠单胺类神经递质及其代谢产物含量 的影响，结果健行颗粒能明显减少 PD 大鼠旋转次数，提高模型 鼠脑纹状体内 DA 及其代谢产物含量，对黑质处神经元具有良 好的保护作用。 2． 1． 5 平颤颗粒： 平颤颗粒主要由何首乌、枸杞子、肉苁蓉、白 芍、天麻和川芎 6 味中药组成，实验采用 6-OHDA 制备 PD 大鼠
目前已发现一些重要单体或有效成分对 PD 具有一定的防 治效果，袁惠莉等［6］对其从抗氧化应激和抗细胞凋亡两方面进 行了分析。单独使用中药单体或有效成分后，其临床疗效与预 期有一定的差距，因此本文在比较中西药治疗 PD 优缺点的基 础上，对近十年来国内外文献报道中药及复方升高脑内多巴胺 含量的实验研究进行较为全面的综述，为进一步研发具有自主 知识产权的中药复方新药提供参考依据。
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综述
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中药治疗帕金森病临床及升高脑内多巴胺含量的研究进展*
杨秀娟1，2 ，洪燕龙1，2＊＊ ，阮克锋1，2 ，冯 怡1，2 ，赵怀彬1，3 ，高 雅1，4 （ 1 上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心，201203； 2 上海张江中药现代制剂技术工程
研究中心，201203； 3 上海中医药大学中药学院，201203； 4 上海中医药大学科技实验中心，201203）
参考文献
1 赵金明，朱竟赫，陈贺，等． 不同配方高脂乳剂大鼠高脂血症模型的 研究． 中药药理与临床，2012； 28（ 1） ∶ 177 ～ 180 2 陈灏珠，林果为，廖履坦，等． 实用内科学． 第 13 版． 北京： 人民卫生 出版社，2009∶ 1089 ～ 1093 3 李金莲，高南南，杨润梅． 豚鼠高脂血症模型的建立及机制探讨． 中 国实验动物学报，2009； 17（ 2） ∶ 115 ～ 119 4 Conde K，Vergara-Jimenez M，Krause BR，et a1． The hypocholesterolemic effects of atorvastatin are related to alterations in hepatic cholesterol metabolism and lipoprotein composition in guinea pigs． J Lipid Res，1996； 37 ∶ 2372 ～ 2382 5 李金莲，杨润梅，高南南． 豚鼠： 一种良好的高脂血症模型动物． 中国 实验动物学报，2009； 17（ 3） ∶ 239 ～ 242