药品临床试验设计及评价

Ⅲ Ⅳ
进一步验证药物对目标适应 症的治疗作用和安全性，评价 利益与风险关系，为药物注册 申请获得批准提供充分的依据
新药上市后由申请人自主进行 的应用研究阶段
以Ⅱ、Ⅲ 期临床试验方案最具代表性
药品临床试验前的准备与必要条件
◆完成临床前研究，对被试新药的有效性和安全性提 供充分资料并经国家食品药品监督管理局审批同意临 床试验。
“金标准”方法
（2）排除标准： 主要是干扰药物反应的机体因素及环境因素
机体因素：生理（体质、年龄、性别等） 病理因素（消化道、心血管 系统及肝肾功能障碍等）、 遗传因素。
环境因素：药物相互作用、吸烟等。
目的： 排除影响研究药物疗效和安全性评估的因素。
（3）退出标准
从医学角度考虑受试者有必要终止试验。（重 要器官功能异常、过敏反应、病情加重、不良 反应等）。
不良事件： 试验过程中，出现任何有害或非期望的
反应，不一定与研究药品有关，但要及时 记录、处理，严重者应向有关部门反映。
药品不良反应的判断与确认
根据国家药品不良反应监测中心制定的判 断标准（5项问题）进行分析、判断。
肯定、很可能和可能三级、可列入不良反 应统计。
11.试验资料的统计分析：
药品临床试验设计与评价
临床试验（Clinical Trial）的定义
（药品临床管理规范GCP)
任何在人体（病人或健康志愿者）进行 药物的系统研究，以证实或揭示试验用药的 作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分 布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗 效与安全性。
研究的范围
新药临床评价 老药再评价 新的临床用药方案研究
临床试验设计四性原则
代表性（Representativeness): 受试对象应按统计学中的样本抽样应符合
总体规律。 重复性( Replication):
能重复验证，试验结果可靠。 随机性（Randomization):
试验中各组病人的分配是均匀的，不随主 观意志为转移。 合理性（Rationality):
不同类新药的不同期试验研究的目的不同。 必须明确本次临床试验要解决的问题，研
究结束时能对问题作出回答。
二、试验设计：
1.适应症： 选择及确认目标适应症 适应症常选2-3种。
2.受试者选择
（1）、入选标准：在Ⅱ、Ⅲ期试验中，目标 适应症患者。 诊断标准：专业学科公认的（会议决议、
教材等）诊断标准，药品临 床研究指导原则。
多中心研究
统计学指导原则 各中心试验组和对照组病例数的比例应
与总样本的比例相同。 当主要指标可能受影响时，必要时需要
进行一致性检验。 中心效应：CMH方法。
试验方案（Protocol）
——研究者与申办者共同商定—— (主要项目及设计要求)
一、研究目的：
临床试验包括广泛的研究内容，一个随机 对照试验研究仅能解决1-2个主要问题。
试验设计既要符合专业和统计学要求，又要 切实可行。
临床试验设计的几个重要问题
一、目标适应症的选择与确定
目标适应症（样本抽样）必须符合总体规律 （该药品的主要药理作用特点及病情轻重）
例：广谱抗菌药——呼吸、泌尿系统感染 口服药：轻、中度 静滴药：中、重度
降压药：原发性高血压（轻、中度）
二、试验设计方法
分层应注意对预后有影响的因素
四、对照组设置
制剂特点 目的
用途
阳性对照剂 已知有效药 避免因检查或判 断指标不敏感 造成假阴性 急性、慢性试验
安慰剂对照剂 无活性物质（乳糖） 排除非药物引起的 效应（精神因素、病情 变动）避免假阳性 适于慢性（特别疼痛） 或药效较弱或疗效不 确切的药物
阳性对照药的选择
试验前由统计学专业人员拟定， 并与主要研究者商定内容：统计分 析集、统计分析方法等。
ITT（intent-to-treat）分析 对所有经随机分组进入研究并开始进
行治疗的病例进行分析——评价总效果。
PP(per-protocol)分析（符合方案集） 只对依从性好，基本完成治疗计划的
病例进行分析。
受试者要求停止参加试验（自愿原则）。
3.剔除标准
不符合“入选标准”的受试者 未用药或用药极少（如＜10%）退出
者， 剔除病例不列入疗效分析中，因药
品不良反应而退出者应纳入不良反 应的分析中。
4.试验方法：（分组方法）。 5.病例数：治疗组、对照组（按统计
学要求、国家有关规定）。 6.对照药选择及理由。 7.药品来源。
有等级关系—Ridit法，等级序值 法等。
◆必须在国家确认的临床研究机构进行，研究者要具 备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力、并经 培训。
◆具有完整的、详细的临床研究计划。 ◆申办者准备和提供临床试验用药品，并应符合《药
品生产质量管理规范》。 ◆经医学伦理委员会批准及受试者签署知情同意书
目的
保证药物临床试验过程规范，结果科 学可靠。 保护受试者的权益并保障其安全性。
三、随机化分组
目的： 排除分组中的偏性，均衡组间的影响预
后的因素。
方法： 随机数字表，计算机产生随机数字表。 分层分段均衡随机法
分层分段均衡随机的样例
分层均衡 分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）
病情性别区号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 轻男 1- AABABB，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A 症女 2- BAABBA，B A B A A B ，A B B A A B， A A B B B A 重男 3- AABBAB， A B B A B A，B B A B A A ，B A A B B A 症女 4- ABBABA， B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B
用于间接反映临床效果的观察指标。
选择检查项目的原则
关联性：与试验目的一致。 普遍性：能观察所有受试者的变化。 真实性：能无偏地反映各种现象，
而且灵敏。 依从性：受试者和医务人员乐意接受。
10.疗效判断标准
具有临床意义的疗效分析标准
药品临床研究指导原则 公认
国际 国内
不良事件与药物不良反应
平行试验 交叉试验 配对试验
双盲
单盲
开放
随机化方法
单中心
多中心
平行试验
随机
病人
试验组 干预1 对照组 干预2
结果1 结果2
交叉设计
一组
A药
A药
随机
二组
B药
B药
配对试验
异体配对： 年龄、性别、分期、分类等“门当户对”。
自身配对：时间先后配对 部位左右配对
常用的药品临床试验设计
——平行、随机、双（单）盲、对照多中心临床试验—
—评价“治疗”的效能
比较的类型
优效性（superiority）检验 试验药＞对照药
等效性（equivalence）检验 试验药≈对照药
非劣效性(non-inferiority)检验 试验药≮对照药
常用统计方法
计量资料 配对t检验：—自身配对的量反应 团体t检验：—两组间量的反应差异
计数资料 无等级关系—x ²（2 × 2）法， x ²（R × C）法
受试药物： 来源、规格、批号、保存条件
8.给药方案
根据Ⅰ期及Ⅱ期临床研究结果，确定药 物给药途径、剂量及疗程。
给药途径对照药及试验药一致（2类新药 除外）。
需要基础治疗者，对照组与试验组基础 治疗方案必需一致（如抗癌药、辅助治 疗药等）。
9.观察项目及指标
主要观察指标—与试验目的直接相关。 次要观察指标 复合观察指标 全局评价指标 替代指标—主要指标无法直接测量，
已在国内上市销售的药品 药理作用及其机制与受试药相同或相似者 药品应为该药的主导产品 一类新药最好以当前公认的疗效确切，安全性好
的代表药为对照。
目的：保证成功地建立对治疗效果的推论
五、盲法及其选择
不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组 情况。
单盲：受试者或研究者一方被盲（常为受试者）。 双盲：受试者和研究者均不知道分组情况。 三盲：在双盲基础上，数据分析人员也不知道分
新药临床研究要求
临床试验：分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（1、2类新药） 随机对照试验：（3、4类新药） 生物等效性试验：（5类新药、仿制药）
临床试验分期
试验目的
Ⅰ
观察人体对于新药的耐受程 度和药代动力学，为制定给药
方案提供依据
初步评价药物对目标适应 症患者的治疗作用和安全性
Ⅱ 为Ⅲ期临床试验研究设计 和Leabharlann Baidu药方案提供依据
组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。
双盲双模拟法 .
六、多中心研究
目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性 1.试验方案由各中心的主要参加者制定。 2.各中心同期进行试验。 3.各中心样本数应符合统计学要求。 4.相同程序管理药品等。 5.建立标准化的评价方法。
6.同一方案培训研究者。 7.制定统一的质量控制标准和标准操作规程 （SOP） 8.数据资料应集中管理与分析。 9.保证各中心研究者遵从试验方案。 10.加强监查员职能。 11.试验中召开中期会议。 12.起草总结报告。