伊伐布雷定在心衰治疗中研究进展
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BEAUTIFUL研究启示
• BEAUTIFUL研究发现,与基线心率<70次/分的患者相比,心 率≥70次/分的患者心血管终点事件发生率显著增加。对于 心率≥70次/分的CHD合并心功能不全患者,若患者尚未接受 β-受体阻滞剂治疗,首先应考虑给予β-受体阻滞剂;若患者已 接受β受体阻滞剂治疗,应积极稳妥地将该药加量;若患者无 法应用或仅能小剂量应用β-受体阻滞剂,可考虑给予伊伐布 雷定治疗。
概述
伊伐布雷定(ivabradine)由法国制药商施维雅 (Servier)开发,商品名为Procoralan,该药于2005年 获欧盟批准用于稳定型心绞痛(stable angina)的对症 治疗,并于2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心 脏衰竭(HF)患者的治疗。与β 受体阻滞剂相比,伊伐布 雷定不影响房室传导,无负性肌力作用
SHIFT研究启示
• 伊伐布雷定治疗的获益是在目前标准治疗基础上额外获得 的,提示我们在现有指南推荐的基础上加用伊伐布雷定, 可进一步改善心衰患者的预后。 • 伊伐布雷定应用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好。 伊伐布雷定组和安慰剂组所有不良反应事件发生率无显著 差异(75% vs 74%, P=0.303)。
平均心率下降
心率(bpm) 90 80
伊伐布雷定 安慰剂
80
75
70 64 平均伊伐布雷定剂量: 50 6.4 mg bid at 1 月 6.5 mg bid at 1 年 20 24 28 32月
60
0
2周
1
4
8
12
16
在随访期间, 伊伐布雷定组患者心率下降明显. 在第28天,接受伊伐布雷定治疗的患者心率与基 线比较平均下降15.4次/分. 与安慰剂组比较心率多下降10.9次/分.,试验结束时下多降8.1次/分
BEAUTIFUL研究启示
• 对于高危CHD合并心功能不全患者, 伊伐布雷定能单纯减 慢心率平均达6次/分以上, 但该药并不能降低各种心血管 事件发生率, 这与β-受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结 果截然不同。两项大型研究分析提示, β-受体阻滞剂将心 率减慢8~10次/分, 可降低HF患者心血管事件相对危险 30%~40%。显然上述临床益处并不能完全用β-受体阻滞剂 减慢心率的作用来解释,药物对增高的交感神经活性的抑制 作用可能更为关键。
BEAUTIFUL研究
• BEAUTIFUL 2008 ESC
(减慢心率对于减少冠心病合并左室收缩功 能不全患者心血管事件的效果)
BEUTIFUL研究背景
• 伊伐布雷定的问世,使得直接评价单纯减慢心率对心血管病 (CVD)预后的影响成为可能,并能回答β-受体阻滞剂治 疗CVD的益处究竟源于减慢心率还是抑制交感神经活性。 • 若减慢心率能带来临床获益,应将心率减慢到何种程度才能 显著降低心脑血管事件的发生率?
伊伐布雷定药理作用
静息状态下,窦房结P细胞处于超极化状 态,能够自发地产生缓慢和舒张期去极化, 使膜电位趋向于阈电位以产生下一个动作 电位。自发舒张期去极化由4个离子通道 协同产生:Ik通道、If通道、ICaT通道、 ICaL通道。If通道是由超极化激活的内向 钠、钾离子流,它决定舒张期去极化曲线 趋向于阈电位的斜率,因此它控制着连续 动作电位的间隔。伊伐布雷定是窦房结起 搏电流If选择性抑制剂,以剂量依赖的方 式抑制If电流,降低窦房结发放冲动的频 率,从而减慢心率。由于心率减慢。舒张 期延长,冠脉血流量增加,可产生抗心绞 痛和改善心肌缺血的作用。
• 主要复合终点:CVD死亡、心衰加重住院
SHIFT的研究内容
• 结果:在安慰剂组,心率最快患者组[≥87次/min,n=
682,发生286次事件]的主要复合终点风险比心率最慢患 者组(70~<72次/min,n=461,发生92次事件)高2倍, HR 2.34,95%CI 1.84~2.98,P<0.000 1。从基线水平开始, 心率每增加1次/min,主要终点事件的风险增加3%,每增 加5次/min,风险增加16%。在伊伐布雷定组,治疗第28天 时的心率和心血管预后直接相关。研究发现,与治疗第28 天时心率较高的患者相比,心率<60次/min患者的主要复 合终点事件(n=1192;事件发生率17.4%,95%CI 15.3%~19.6%)更少。
A:心室肌细胞动作电位 B:窦房结P细胞动作电位
大规模临床研究
• BEAUTIFUL研究 2008 ESC (减慢心率对于减少冠心病合并左室收缩功能不全患者心血 管事件的效果)
• SHIFT研究 2010 ESC (伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局) • SIGNIFY研究 2014 ESC (伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究)
SIGNIFY研究
• 伊伐布雷定的主要心血管效应是减慢心率,上述结果表明: 对于无临床心衰的稳定性冠心病患者,心率升高只是一个 风险标志,而不是一个可干预的、决定预后的因素。
心率与心衰
曾经的争议:减慢心率药物不适合用于心衰治疗 β阻—改善心衰预后—作用原理 降低心率—无法验证! 抑制交感神经活性,其他? 伊伐布雷定—单纯减慢心率— BEAUTIFUL研究(2008 ESC) SHIFT研究(2010 ESC) —回答了“单纯减慢心率是否对心衰有益”这个问题 SIGNIFY研究的意义—回答了“心率降得越低,心衰结局是否越 好”这个问题—(试验剂量10mg,bid. 超过了批准的常规剂量5-7.5mg,bid. ) 还有一个佐证—INVEST研究(2008)
BEAUTIFUL研究内容
• 目的:评价应用伊伐布雷定减慢心率对降低冠心病
合并左室收缩功能不全患者心血管死亡率和发病率的 作用。
• 对象:10917例稳定性冠心病伴EF<40%的左心功能不全
的患者,随机分配用伊伐布雷定5 mg治疗组(根据病情可 增加至7.5 mg,bid.)(5479例)和安慰剂组(5438例)。 所有患者在此基础上均维持合适的传统治疗,约87%患者 同时使用β -受体阻滞剂。平均随访19个月。
SIGNIFY研究
• 主要复合终点:心血管病因死亡或非致命心肌梗死 • 结论:在无临床心力衰竭症状的稳定性冠状动脉疾病患
者中,在标准治疗方案中添加伊伐布雷定能降低心率,但 不改善预后。
SIGNIFY研究结果
• 3个月时,伊伐布雷定组和安慰剂组患者平均心率分别为 60.7±9.0次/分和70.6±10.1次/分。 • 中位随访27.8个月时,两组主要终点发生率无显著差异 (6.8% vs. 6.4%,P=0.20)。对于伴活动受限性心绞痛患者, 伊伐布雷定组主要终点发生率反而增加,不伴活动性心绞 痛患者则并不增加 • 与安慰剂组相比,伊伐布雷定组的心动过缓发生率较高 (18.0% vs. 2.3%, P<0.001)
INVEST 研究
• 纳入 22 192 例冠心病合并高血压患者,随访 2.7 年。结果 发现,心率与心血管事件呈“J”型曲线,即静 息 心 率为 60~69 次 /min 者,终点事件发生率最低;静息心率> 70 次 /min 或< 50 次 /min者,死亡率明显增加。CIBIS Ⅱ研 究亦显示,与基线心率>84次/min组相比,基线心率< 72 次 /min 组心血管病死亡风险降低 56%。
慢性HF-REF( NYHAⅡ~Ⅳ级)药物治疗流程
有充血症状/体征 利尿剂+ACEI(或ARB) +β受体阻滞剂 仍为NYHAⅡ~Ⅳ级, LVEF ≤35% 加醛固酮受体拮抗剂 仍为 NYHAⅡ~Ⅳ级, LVEF ≤35%,窦性心率≥70次/min 加伊伐布雷定 仍为 NYHAⅡ~Ⅳ级, LVEF ≤45% 加地高辛 无充血症状/体征 ACEI(或ARB)+β受体阻 滞剂
BEAUTIFUL研究启示
• β受体阻滞剂是治疗CHD不可动摇的基石。对于CHD合并 心功能不全的患者,单纯减慢心率的药物(如伊伐布雷定)不 能替代β-受体阻滞剂,但在β-受体阻滞剂基础上加用伊伐布 雷定有良好的耐受性。与安慰剂相比,伊伐布雷定的不良反 应较少,大多数患者的不良反应表现为无症状的心动过缓。
NYHAⅡ~Ⅳ级慢性HF-REF患者明确适用的药物
• 可改善预后的药物 (1)ACEI(Ⅰ,A); (2)β受体阻滞剂(Ⅰ,A); (3)醛固酮拮抗剂(Ⅰ,A); (4)ARB(Ⅰ,A); (5)伊伐布雷定:(Ⅱa,B),替代用于不能 耐受β受体阻滞剂的患者(Ⅱb,C) • 可改善症状的药物 (1)利尿剂(Ⅰ,C) (2)地高辛 (Ⅱa,B)
SHIFT研究
• SHIFT 2010 ESC (伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局)
SHIFT的研究内容
• 目的:评价在目前指南推荐治疗的基础上,加用伊伐布
雷定能否改善心力衰竭患者的预后。
• 对象:6558名中、重度心力衰竭(通常由缺血引起)、
左室射血分数≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性 心力衰竭的常规治疗(包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、利 尿剂和醛固酮拮抗药)基础上随机接受伊伐布雷定或安慰 剂治疗。平均随访23个月
• 对象:19102名患者同时具备两个条件:无临床心力
衰竭的稳定冠状动脉疾病,每分钟心率≥70(包括 12049名活动限制心绞痛[根据加拿大心血管协会标准, ≥II级。此标准分为I~IV级,级别越高表明心绞痛造成 的身体活动限制越大]患者)。我们随机将患者分为安 慰剂组或伊伐布雷定组,剂量10mg,每天两次,剂量 按照达到每分钟心率55~60的目标进行调整。
• Eur Heart J. 2008 May;29(10):1327-34
展望
• β-阻经历了颠覆性的发展历程,伊伐布雷定是否会在以后 的临床应用中出现类似与现在预期相反的疗效,我们不得 而知。 • 依据现有研究我们可以确定: • 1、伊伐布雷定改善心衰主要是通过适当控制心率 • 2、伊伐布雷定不能替代β-阻在心衰治疗中的地位
伊伐布雷定大事件
• 2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市,用于治 疗对β-受体阻滞药禁忌或不能耐受的慢性稳定性心绞痛 • 2012年2月9日欧洲药品监管局(EMEA)正式批准单纯降低 心率的新药伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力 衰竭(心衰)治疗 • 2014 年 4 月份,FDA 授予伊伐布雷源自文库用于慢性心衰患者 快速通道审评资格
BEAUTIFUL研究内容
• 主要复合终点:CVD死亡、AMI住院、新发HF或HF
恶化住院 。
• 结果:伊伐布雷定治疗6、12、24个月后能使患者心率
分别减慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定组与安慰剂组 相比,主要终点和其他预定的次要终点(包括死亡、HF和冠 脉终点)事件发生率均无显著差异。然而, 对于心率≥70次/ 分的冠心病合并左室收缩功能不全的患者,伊伐布雷定治疗 可降低次要终点事件(致死性和非致死性MI以及冠脉血运 重建)发生率 。
2014中国心衰指南推荐内容
• 适应症:适用于窦性心律的HF-REF(左心室射血分数降 低的心衰)的患者。使用ACEI/ARB、β-阻、醛固酮受体 拮抗剂,已达到推荐剂量或最大耐受剂量,心律仍然≥70 次/min,LVEF<35%,并持续有症状(NYHA Ⅱ~ Ⅳ级), 可再加用伊伐布雷定。(Ⅱa,B级) • 应用方法:起始剂量2.5mg、bid.,根据心律调整剂量,最 大剂量7.5mg、bid.
2012年ESC心力衰竭指南推荐
SIGNIFY研究
• SIGNIFY研究 2014 ESC (伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究)
SIGNIFY研究
• 背景:心率升高是心血管风险的既定标志。之前的研究
已经表明,伊伐布雷定—一种心率减缓剂,可改善稳定冠 状动脉疾病、左心室功能不全及每分钟心率≥70的患者的 预后。
伊伐布雷定在心衰治疗中研究进展
• 2014中国心衰诊疗指南更新要点 • 伊伐布雷定概述
目录
• 伊伐布雷定治疗心衰大规模临床 研究 • 展望
2014中国心衰诊疗指南更新要点
• 1、提出心衰基本治疗方案从黄金搭档(ACEI和β受体阻 滞剂)转变为“金三角”(ACEI、β受体阻滞剂加醛固酮 受体拮抗剂) • 2、醛固酮受体拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状 (NYHA Ⅱ~ Ⅳ 级) • 3、推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定