天然产物结构修饰原理
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所用试剂有催化脱氢(Pt, Pd, Rh, S, Se等), DDQ, MnO2, Br2等。
H H
(5)脱氢芳构化：
PdCl2, CuCl, O2
O H OTHP
O H O OTHP
Tetrahedron Lett. 1980, 3587.
1.烃类氧化
(6)非活化位置的烃类氧化：
某些桥头碳பைடு நூலகம்被直接氧化为3o-OH； P-450单加氧酶类可以将非活化位的碳原子特异性地 氧化。
DDQ
HO O
1.烃类氧化
(4)烯丙位氧化：
CrO3· SeO2, PhCO2Ot-Bu/CuBr等可将烯丙位氧化为醇、 Py, 醛、酮。烯丙氧化通常可观察到双键移位。 SeO2氧化通常发生在多取代的一端，且CH2>CH>CH3, 实 践中常用t-BuOOH/SeO2 (cat.)。
CrO3.Py CH2Cl2
OH OH
G.fujikuroi
H H
苦赤霉
CO2H CO2H
OH
1.烃类氧化
Tamao-Fleming氧化：
硅烷用如下的两步反应制备羟基化合物。
SiMe2Ph H
OH H
(1)MeCO2OH/Hg(OAc)2
N H CO2Bn
(2)LiAlH4
N H CO2Bn
J Org Chem, 1999, 64: 2184.
天然产物结构修饰基本原理
2008.3.
第一节 绪论：有机反应与天然产物研究
有机反应与天然产物研究
天然产物不仅提供了许多结构新奇的靶子供有 机合成化学家们尝试他们的新方法和新试剂， 同时也激励着合成化学家发明新方法。 天然产物或其他活性物质作为药物时受到资源 的限制，可采用合成的方法解决问题。 在新药开发的构效关系研究中，合成与结构修 饰起着十分重要的作用。 有机反应在复杂天然产物的结构鉴定的应用。
一、氧化反应
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
烃类氧化 双键氧化 芳烃类氧化 醇的氧化 酚的氧化 醛酮氧化 其他氧化
1.烃类氧化
(1)苄位氧化：
Etard试剂(CrO2Cl2), 以及CrO3/Ac2O, (PhSeO)2O可将苯环 上甲基氧化成醛； CrO3/AcOH， CAN/HNO3可将苄位氧化成酮； KMnO4, Na2Cr2O7, 稀HNO3可将苯甲基氧化成酸。
2. 双键的氧化
(1)环氧化：t-BuOOH, mCPBA, dialkyl dioxiranes(由
Oxone与酮制备), H2O2/Mo(CO)6, H2O2/VO(acac)2可以 氧化双键成为环氧化物。H2O2/ OH-可用于a, b-不饱和 羰基化合物中双键的环氧化。
HO H
MCPBA
HO
OH
CrO3/AcOH
OH
O
Tetrahedron Asymetry 2000, 11: 781
1.烃类氧化
(2)羰基a位氧化：
在a位引入羟基生成acyloin及其酯可用Pb(OAc)4或 LDA/MoO5实现；
CHO
O O (1) LDA
CHO OH
O O
H
(2) MoO5.Py HMPA
H
J Am Chem Soc, 1979, 101: 4398.
H O BF3 O H H J Am Chem Soc, 1981, 103: 3468. H
2. 双键的氧化
双键与单线态氧1O2生成过氧化物，重排得烯丙过氧化 氢再还原可得醇。
O O H O OH OH H+
O2, hv
CH2OH LiAlH4 J Org Chem, 1966, 31: 2536.
focused library
HN H
OH
HN
H OH
天然产物结构修饰中选择化学 反应的主要问题
由于天然产物通常结构复杂，全合成到 一定阶段或者是天然产物的结构修饰最 主要涉及到的问题就是选择性问题，有 时涉及到不止一种选择性问题。在不同 阶段问题的重点也有所不同。 （1）化学选择性(chemoselectivity) （2）位置选择性(regioselectivity) （3）立体选择性(stereoselectivity)
H Ph
OsO4
N
O N
IO4-
J Org Chem, 1972, 37: 3489.
(1) O3
(2) Me2S
Cl
O C
O O
Cl
O
Cl
J Org Chem, 1973, 38: 646.
2. 双键的氧化
RuO4， IO4- or ClO4-/RuCl3(cat.)可断裂双键，生成酮、 酸或酯。
O OH
CrO3.Py CH2Cl2 J Org Chem, 1970, 35: 4000.
HO
H NaIO4 RuO2
HO HO2C MeO2C
O H HO2C J Org Chem, 1967, 47: 25. H
2. 双键的氧化
(4)单羟基化：
可由环氧化物开环生成（环氧化物在Lewis酸存在下重排 可得单羰基化合物），也可由Hg(OAc)2羟汞化再还原， 或者BH3加成后再氧化成醇。
3. 芳烃氧化
(3)芳环的双羟化：
常用恶臭假单胞菌(pseudomonas putida)中的双加氧 酶进行。
P. putida
OH OH
4. 醇的氧化
(1)醇氧化为醛酮：
含Cr的试剂最常用，如Jones试剂(H2CrO4)， Collin试剂 (CrO3· Py)，PCC，PDC。Jone’s试剂之后出现的改良型 试剂大多是为了适用于酸敏感底物。
3
4
5
天然产物研究中有机反应 应用的发展
传统方法： （1）天然产物的全合成、半合成及相关 物的制备 （2）天然产物的结构改造 平行合成或组合化学的方法： （1）focused library(焦点库) （2）diverse library(多样库)
天然产物结构改造用于构效关 系研究
HO O HO HO BzO H AcO O OH HO HO H BzO AcO O Bz AcO O N OTES Ph O Bz OTES base Ph OH HO H BzO AcO O AcO NH O O O OH
6
HO O HO HO BzO H AcO O OH CF3C(OTES)=NTES LHMDS (cat.)
12
TESO O HO HO H BzO AcO O OH
6
13
立体选择性举例
立体选择性：分对映选择性(enantioselectivity)
和非对映选择性(diastereoselectivity)两类。
O O O
O
t-BuO-Na+ O2, DMF P(OEt)3
O OH
O
J Am Chem Soc, 1981, 103: 1992.
1.烃类氧化
(3)羰基a-和b-脱氢：
SeO2和醌类(如DDQ)常用；PhSeSePh代替SeO2收率较高， 且不影响其他基团。 甾体化合物A环的脱氢反应也常用微生物和酶实现。
O OH t-BuOOH, (-)DET BnO OH BnO
Ti(OiPr)4, CH2Cl2 Tetrahedron Lett, 2000, 41: 2211.
BnO 2Me
NaClO, pH 11.3
Ph N+ O-
BnO
O 2 Me
Jacobsen's catalyst
62%, 82%ee J Org Chem, 1993, 64: 2184.
OH O H NH H HN NHHN O NH HN HO O NH HN O
HO
8
9
构建focused library
OH OR
O
H
L
H O L R N L
O
H O
L
O
H R
O
H
构建diverse library
HN HO OH HN
building blocks
HN
OH
HN OH HN
H OH
OH OH
OH
-
O O O O R OH
H
+
2. 双键的氧化
OsO4氧化适用底物很广泛，但由于其毒性太大，常用 t-BuOOH/OsO4(cat.)代替； 对于烯丙醇底物有Sharpless双羟化反应，试剂为NMO/ OsO4(cat.)/quinine or quinidine。
O O HOO
2. 双键的氧化
(2)邻二醇化：
顺式邻二醇可用KMnO4, OsO4, I2/CH3COOAg(Woodward 法)制备；反式邻二醇可用I2/CH3COOAg(无水, Prevost 法)或环氧化物开环制备。
I2 I
+
CH3COOAg
O I O
O O+ I
(a)
ROOOH
(a)
(b)
H2 O
(b) O O R OH
1.烃类氧化
也可先将酮制备成烯醇硅醚，并用Pb(OAc)4， OsO4或过 酸RCO2OH氧化实现。
OsO4 (cat.)
TMSO OSiR3 O N
+ _
O HO
OSiR3
O
J Am Chem Soc, 1986, 108: 5549.
1.烃类氧化
或用强碱制备烯醇负离子后，用分子氧直接氧化成过 氧化物，并在还原剂存在的情况下生成羟基。这一反 应对酮、酯、内酯的羰基a位均有效。 用SeO2或CH3ONO可将酮氧化为1, 2-双酮。
6
7
OH OH O HN
OH HN OH
NH HO NH H OH O O O O HO O H O OH
OH OH OH OH HN HN O NH OH OH OH HN OH OH O H H NH HN O NH HN O NH HN O NH H OH O O HO O H NH HO O O O OH O O OH OH
天然物结构修饰用于结构确定
H2
HO H OH
PtO2
HO
H
OH
H
H2Cr 2O4
5% KOH
HO H
EtOH
O O
O O
天然产物衍生物作为新药
O N N O N N O O N N O O
1
OH O
2
OH O
O N HO OH O O OH HO O O OMe O OH O O N HO OH OH HO O O OMe O OH O O N HO OH O F OH HO O O OMe O OH N
NaBH4 or H LiAl(MeO) H 3 O OH O OH H NaBH4
14
O
15
16
O
17
O
L-selectride
O H OBn
Ti(OiPr)4
HO
+
H OBn
HO
H OBn
5.7
:
1
第二节 天然产物研究中常用有机反应
天然产物研究中常用有机反应
一、氧化反应 二、还原反应 三、卤化反应 四、O, N-烃化与酰化 五、C-C键连接反应 六、重排反应
O
SeO2
+
+
O2CCH3
OH
O
1.烃类氧化
另一个类烯丙位氧化可用如下反应序列实现（同时发 生双键位移）； 碱性条件下环氧化合物开环也可起到类似作用。
Br PhSeBr Seph HOAc H2O2 O2CCH3
O RCO3H LDA
OH
1.烃类氧化
Wacker反应可将双键氧化为羰基化合物。
OsO4 BaClO3
O
HO
O H O
O H O
J Am Chem Soc, 1977, 99: 6066.
2. 双键的氧化
(3)氧化断裂成羰基：
KMnO4, H2CrO4, NaIO4/KMnO4或NaIO4/OsO4(cat.), O3分 解都可以将双键断裂，生成羰基。O3与双键加成物可 用还原剂还原为羰基化合物。
化学选择性举例
化学选择性：即对两个及两个以上可反应的基团，
其中一个更易反应得到主产物。
MnO2
HO OH O O
+
O OH
50%
25%
位置选择性举例
位置选择性：在具有一个不对称官能团的底物上，
试剂优先进攻可能反应的两个位置的一个生成主产 物。
HO O HO HO BzO H AcO O OH TESCl Pyridine HO HO H BzO AcO O HO O OTES
H
O H
O O H
J Am Chem Soc, 1980, 102: 3904.
O
H2O2/OH-
O
O
Org Synth, 1963, VI: 552.
2. 双键的氧化
高烯丙醇的双键不对称环氧化(Sharpless环氧化)就是 以t-BuOOH为氧化剂的立体选择性氧化反应； 非官能化的双键的不对称氧化(Jacobsen-Katsuki反应) 则是以mCPBA-NMO或NaClO为终端氧化剂。
3. 芳烃氧化
(1)芳环氧化开裂：
芳环上有推电子基取代可被KMnO4, NaIO4/ RuO4(cat.) 氧化成酸；
(2)芳环酚羟基化：
Fenton’s反应(H2O2/Fe++)最直接，但收率通常不佳。 EDTA效果更好； 二酰化过氧化物如(PhCOO)2可引入苯甲酸酯，水解可 得酚； 酚可用K2S2O8氧化为对二酚。
H H
(5)脱氢芳构化：
PdCl2, CuCl, O2
O H OTHP
O H O OTHP
Tetrahedron Lett. 1980, 3587.
1.烃类氧化
(6)非活化位置的烃类氧化：
某些桥头碳பைடு நூலகம்被直接氧化为3o-OH； P-450单加氧酶类可以将非活化位的碳原子特异性地 氧化。
DDQ
HO O
1.烃类氧化
(4)烯丙位氧化：
CrO3· SeO2, PhCO2Ot-Bu/CuBr等可将烯丙位氧化为醇、 Py, 醛、酮。烯丙氧化通常可观察到双键移位。 SeO2氧化通常发生在多取代的一端，且CH2>CH>CH3, 实 践中常用t-BuOOH/SeO2 (cat.)。
CrO3.Py CH2Cl2
OH OH
G.fujikuroi
H H
苦赤霉
CO2H CO2H
OH
1.烃类氧化
Tamao-Fleming氧化：
硅烷用如下的两步反应制备羟基化合物。
SiMe2Ph H
OH H
(1)MeCO2OH/Hg(OAc)2
N H CO2Bn
(2)LiAlH4
N H CO2Bn
J Org Chem, 1999, 64: 2184.
天然产物结构修饰基本原理
2008.3.
第一节 绪论：有机反应与天然产物研究
有机反应与天然产物研究
天然产物不仅提供了许多结构新奇的靶子供有 机合成化学家们尝试他们的新方法和新试剂， 同时也激励着合成化学家发明新方法。 天然产物或其他活性物质作为药物时受到资源 的限制，可采用合成的方法解决问题。 在新药开发的构效关系研究中，合成与结构修 饰起着十分重要的作用。 有机反应在复杂天然产物的结构鉴定的应用。
一、氧化反应
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
烃类氧化 双键氧化 芳烃类氧化 醇的氧化 酚的氧化 醛酮氧化 其他氧化
1.烃类氧化
(1)苄位氧化：
Etard试剂(CrO2Cl2), 以及CrO3/Ac2O, (PhSeO)2O可将苯环 上甲基氧化成醛； CrO3/AcOH， CAN/HNO3可将苄位氧化成酮； KMnO4, Na2Cr2O7, 稀HNO3可将苯甲基氧化成酸。
2. 双键的氧化
(1)环氧化：t-BuOOH, mCPBA, dialkyl dioxiranes(由
Oxone与酮制备), H2O2/Mo(CO)6, H2O2/VO(acac)2可以 氧化双键成为环氧化物。H2O2/ OH-可用于a, b-不饱和 羰基化合物中双键的环氧化。
HO H
MCPBA
HO
OH
CrO3/AcOH
OH
O
Tetrahedron Asymetry 2000, 11: 781
1.烃类氧化
(2)羰基a位氧化：
在a位引入羟基生成acyloin及其酯可用Pb(OAc)4或 LDA/MoO5实现；
CHO
O O (1) LDA
CHO OH
O O
H
(2) MoO5.Py HMPA
H
J Am Chem Soc, 1979, 101: 4398.
H O BF3 O H H J Am Chem Soc, 1981, 103: 3468. H
2. 双键的氧化
双键与单线态氧1O2生成过氧化物，重排得烯丙过氧化 氢再还原可得醇。
O O H O OH OH H+
O2, hv
CH2OH LiAlH4 J Org Chem, 1966, 31: 2536.
focused library
HN H
OH
HN
H OH
天然产物结构修饰中选择化学 反应的主要问题
由于天然产物通常结构复杂，全合成到 一定阶段或者是天然产物的结构修饰最 主要涉及到的问题就是选择性问题，有 时涉及到不止一种选择性问题。在不同 阶段问题的重点也有所不同。 （1）化学选择性(chemoselectivity) （2）位置选择性(regioselectivity) （3）立体选择性(stereoselectivity)
H Ph
OsO4
N
O N
IO4-
J Org Chem, 1972, 37: 3489.
(1) O3
(2) Me2S
Cl
O C
O O
Cl
O
Cl
J Org Chem, 1973, 38: 646.
2. 双键的氧化
RuO4， IO4- or ClO4-/RuCl3(cat.)可断裂双键，生成酮、 酸或酯。
O OH
CrO3.Py CH2Cl2 J Org Chem, 1970, 35: 4000.
HO
H NaIO4 RuO2
HO HO2C MeO2C
O H HO2C J Org Chem, 1967, 47: 25. H
2. 双键的氧化
(4)单羟基化：
可由环氧化物开环生成（环氧化物在Lewis酸存在下重排 可得单羰基化合物），也可由Hg(OAc)2羟汞化再还原， 或者BH3加成后再氧化成醇。
3. 芳烃氧化
(3)芳环的双羟化：
常用恶臭假单胞菌(pseudomonas putida)中的双加氧 酶进行。
P. putida
OH OH
4. 醇的氧化
(1)醇氧化为醛酮：
含Cr的试剂最常用，如Jones试剂(H2CrO4)， Collin试剂 (CrO3· Py)，PCC，PDC。Jone’s试剂之后出现的改良型 试剂大多是为了适用于酸敏感底物。
3
4
5
天然产物研究中有机反应 应用的发展
传统方法： （1）天然产物的全合成、半合成及相关 物的制备 （2）天然产物的结构改造 平行合成或组合化学的方法： （1）focused library(焦点库) （2）diverse library(多样库)
天然产物结构改造用于构效关 系研究
HO O HO HO BzO H AcO O OH HO HO H BzO AcO O Bz AcO O N OTES Ph O Bz OTES base Ph OH HO H BzO AcO O AcO NH O O O OH
6
HO O HO HO BzO H AcO O OH CF3C(OTES)=NTES LHMDS (cat.)
12
TESO O HO HO H BzO AcO O OH
6
13
立体选择性举例
立体选择性：分对映选择性(enantioselectivity)
和非对映选择性(diastereoselectivity)两类。
O O O
O
t-BuO-Na+ O2, DMF P(OEt)3
O OH
O
J Am Chem Soc, 1981, 103: 1992.
1.烃类氧化
(3)羰基a-和b-脱氢：
SeO2和醌类(如DDQ)常用；PhSeSePh代替SeO2收率较高， 且不影响其他基团。 甾体化合物A环的脱氢反应也常用微生物和酶实现。
O OH t-BuOOH, (-)DET BnO OH BnO
Ti(OiPr)4, CH2Cl2 Tetrahedron Lett, 2000, 41: 2211.
BnO 2Me
NaClO, pH 11.3
Ph N+ O-
BnO
O 2 Me
Jacobsen's catalyst
62%, 82%ee J Org Chem, 1993, 64: 2184.
OH O H NH H HN NHHN O NH HN HO O NH HN O
HO
8
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构建focused library
OH OR
O
H
L
H O L R N L
O
H O
L
O
H R
O
H
构建diverse library
HN HO OH HN
building blocks
HN
OH
HN OH HN
H OH
OH OH
OH
-
O O O O R OH
H
+
2. 双键的氧化
OsO4氧化适用底物很广泛，但由于其毒性太大，常用 t-BuOOH/OsO4(cat.)代替； 对于烯丙醇底物有Sharpless双羟化反应，试剂为NMO/ OsO4(cat.)/quinine or quinidine。
O O HOO
2. 双键的氧化
(2)邻二醇化：
顺式邻二醇可用KMnO4, OsO4, I2/CH3COOAg(Woodward 法)制备；反式邻二醇可用I2/CH3COOAg(无水, Prevost 法)或环氧化物开环制备。
I2 I
+
CH3COOAg
O I O
O O+ I
(a)
ROOOH
(a)
(b)
H2 O
(b) O O R OH
1.烃类氧化
也可先将酮制备成烯醇硅醚，并用Pb(OAc)4， OsO4或过 酸RCO2OH氧化实现。
OsO4 (cat.)
TMSO OSiR3 O N
+ _
O HO
OSiR3
O
J Am Chem Soc, 1986, 108: 5549.
1.烃类氧化
或用强碱制备烯醇负离子后，用分子氧直接氧化成过 氧化物，并在还原剂存在的情况下生成羟基。这一反 应对酮、酯、内酯的羰基a位均有效。 用SeO2或CH3ONO可将酮氧化为1, 2-双酮。
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7
OH OH O HN
OH HN OH
NH HO NH H OH O O O O HO O H O OH
OH OH OH OH HN HN O NH OH OH OH HN OH OH O H H NH HN O NH HN O NH HN O NH H OH O O HO O H NH HO O O O OH O O OH OH
天然物结构修饰用于结构确定
H2
HO H OH
PtO2
HO
H
OH
H
H2Cr 2O4
5% KOH
HO H
EtOH
O O
O O
天然产物衍生物作为新药
O N N O N N O O N N O O
1
OH O
2
OH O
O N HO OH O O OH HO O O OMe O OH O O N HO OH OH HO O O OMe O OH O O N HO OH O F OH HO O O OMe O OH N
NaBH4 or H LiAl(MeO) H 3 O OH O OH H NaBH4
14
O
15
16
O
17
O
L-selectride
O H OBn
Ti(OiPr)4
HO
+
H OBn
HO
H OBn
5.7
:
1
第二节 天然产物研究中常用有机反应
天然产物研究中常用有机反应
一、氧化反应 二、还原反应 三、卤化反应 四、O, N-烃化与酰化 五、C-C键连接反应 六、重排反应
O
SeO2
+
+
O2CCH3
OH
O
1.烃类氧化
另一个类烯丙位氧化可用如下反应序列实现（同时发 生双键位移）； 碱性条件下环氧化合物开环也可起到类似作用。
Br PhSeBr Seph HOAc H2O2 O2CCH3
O RCO3H LDA
OH
1.烃类氧化
Wacker反应可将双键氧化为羰基化合物。
OsO4 BaClO3
O
HO
O H O
O H O
J Am Chem Soc, 1977, 99: 6066.
2. 双键的氧化
(3)氧化断裂成羰基：
KMnO4, H2CrO4, NaIO4/KMnO4或NaIO4/OsO4(cat.), O3分 解都可以将双键断裂，生成羰基。O3与双键加成物可 用还原剂还原为羰基化合物。
化学选择性举例
化学选择性：即对两个及两个以上可反应的基团，
其中一个更易反应得到主产物。
MnO2
HO OH O O
+
O OH
50%
25%
位置选择性举例
位置选择性：在具有一个不对称官能团的底物上，
试剂优先进攻可能反应的两个位置的一个生成主产 物。
HO O HO HO BzO H AcO O OH TESCl Pyridine HO HO H BzO AcO O HO O OTES
H
O H
O O H
J Am Chem Soc, 1980, 102: 3904.
O
H2O2/OH-
O
O
Org Synth, 1963, VI: 552.
2. 双键的氧化
高烯丙醇的双键不对称环氧化(Sharpless环氧化)就是 以t-BuOOH为氧化剂的立体选择性氧化反应； 非官能化的双键的不对称氧化(Jacobsen-Katsuki反应) 则是以mCPBA-NMO或NaClO为终端氧化剂。
3. 芳烃氧化
(1)芳环氧化开裂：
芳环上有推电子基取代可被KMnO4, NaIO4/ RuO4(cat.) 氧化成酸；
(2)芳环酚羟基化：
Fenton’s反应(H2O2/Fe++)最直接，但收率通常不佳。 EDTA效果更好； 二酰化过氧化物如(PhCOO)2可引入苯甲酸酯，水解可 得酚； 酚可用K2S2O8氧化为对二酚。