第三章 药物的杂质检查 (2).

酸碱度检查法 物理性状检查法
（一）化学法 药物：氯硝柳胺
显色反应检查法
氯硝柳胺的特殊 杂质检查
Cl Cl CO NH OH 杂质：5-氯水杨酸 O OH
+
NO2 Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺 O Cl
FeCl3 O
O Fe/3
OH 杂质：5-氯水杨酸
紫色配合物
NHCH2CH2NH2
+ O2N Cl 杂质：2-氯-4-硝基苯胺 O2N Cl N N NHCH2CH2NH2 NH2
生产和贮存过程中均引入的杂质例子: 抗甲状腺药卡比马唑

（三）药物杂质的分类
一般杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质 按毒性分类 按理化性质分类 毒性杂质和信号杂质（如氯化物、硫酸盐） 有机杂质、无机杂质、残留溶剂
特殊杂质

一般杂质：在自然界中分布较广泛，在多种药物
+
NaNO2
+
2HCl
O2N Cl
N2Cl + NaCl + 2H O 2
（二）色谱法

药物中的有关物质：包括未反应完的原料、中间体、副产物、
如：具有酯键、酰胺、环酰胺、卤代烃等药物易水解；具有
Ar-OH , -SH , -NO2 , -CHO , C=C-C=C等结构的药物在空气中
易氧化。 如：ASA水解生成SA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； OH--,H2O
青霉素
青霉噻唑酸
H2O
分解
青霉醛、青霉胺 α-晶型
盐酸金霉素β-晶型
示例三 肾上腺素中酮体的检查 取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解 并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05， 酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。（0.06%）
C=A/E=0.05/435=1.15×10-4 g/100ml V=100 ml S=0.2 g
(一)药物的杂质与纯度
1. 杂质(Impurities)
指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定
性和疗效，甚至对机体健康有害的物质。
2.药物的纯度（Purities）药物的纯净程度
药物纯度的要求不断提高： 例如：度冷丁1848年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两 种无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ），有时高达20%～30%。
二 杂质的检查方法
显色反应检查法 薄层色谱法（TLC）
化学法
沉淀反应检查法 生成气体检查法 滴定法 可见-紫外分光光度法
色谱法
高效液相色谱法（HPLC） 气相色谱法（GC） 毛细管电泳法（CE）
光谱法
红外分光光度法（IR） 原子吸收分光光度法（AAS） 热分析法
物理法
酸碱滴定法 指示液法 pH测定法
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。

生产过程中引入杂质例子: 双氯非那胺

生产过程中引入杂质例子: 地塞米松磷酸钠 生产过程中使用大量甲醇和丙酮——残留溶剂杂质
生产过程
酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)
SO32-：产品用H2SO3漂白
可溶性淀粉：水解不完全
贮藏过程中引入杂质
的生产和贮存过程中易引入的杂质，如酸、碱、
水分、Cl-、SO42-、铁盐、重金属、砷盐、残渣等。

特殊杂质：是指在特定的药物生产和贮藏过程中
引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不
同则不同。
（四）杂质的限量
1、杂质限量

( Limit Test )
定义 ：指药物中所含杂质的最大允许量
杂质限量 =
（二）药物杂质的来源
source and sorts of impurities 合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、
杂 质 的 来 源
副产物在精制中未除尽
生产 过程
制剂过程 试剂、溶剂、还原剂残留 异构体、多晶体 使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质
贮藏 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或 过程 因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、
杂质限量 杂质最大允许量 = 供试品量 × 100%
=
标准溶液浓度×标准溶液体积 供试品量 L----杂质限量
× 100%
即：
C ×V L = S × 100%
S-----供试品量 C、V-----标准液浓度、体积
计算时应注意：单位换算、供试液或标准液的稀释倍数。
示例一 茶苯海明中氯化物检查 取本品0.30g 置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和 10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml， 摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至 刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中， 加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标 准氯化钠溶液(10μg Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物 的限量。（0.04%）
第三章 药物的杂质检查
Test for purity
一 二 三 四 药物的杂质与限量 杂质的检查方法 药物中一般杂质检查
特殊杂质的检查与鉴定方法
一
药物的杂质与限量
药典中检查项下包括：
有效性： 药物生物利用度
均一性 ：含量均匀度、溶出度、重量差异
纯度百度文库查： 药物中杂质的控制
安全性： 异常毒性、热源、无菌
3、药物纯度与试剂纯度
药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同：
药物只有合格品与不合格品； 一般化学试剂分为4个等级（基准试剂、优级纯或特种试剂 (光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯、 化学纯） 例 化学试剂硫酸钡：不检查可溶性钡盐 药用规格硫酸钡：检查酸溶性钡盐、重金属、砷盐
化学试剂不能代替药品！
以待检杂质标准液一定量为对照，
将供试品、对照分别置一支纳氏比色管 或锥形瓶中，在相同条件处理后，比较
杂 质 限 量 控 制
反应结果。
限量检查 灵敏度法
在供试液中直接加入试剂，在一定 反应条件下观察有无反应出现。 取一定量供试品测定特定待检杂 质的参数与规定的限量比较。
比较法 定量测定杂质含量
计算： 对照法
杂质最大允许量 供试品量
× 100%
单位通常以%或百万分之几（ppm , 10–6)表示。
杂质限量对于不同杂质各不相同。如As对
人体毒性大，其限量规定较严，一般最大限量
不超过百万分之十（10 ppm）；如Pb重金属，
允许存在的最大限量一般不超过百万分之五十
（50 ppm）。
2
杂质限量控制方法
对照法