磺胺类及抗菌增效剂

OH SN R
O
H2N
S NR + H
O
O
能与强碱反应：
成钠盐，易溶于水，可配制水溶液
H2N
N SO2NH
N
NaOH H2N
Na N SO2N
N
➢Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳， 析出沉淀
Na N
H2N
SO2N
+ CO2 + H2O
N
N
H2N
SO2NH
N
➢除磺胺醋酰外，钠盐配制水剂时，须防CO2
鉴别反应
磺胺嘧啶盐
磺胺嘧啶银
具有抗菌作用和收敛作用 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 对绿脓杆菌有抑制作用
磺胺嘧啶锌
用于烧伤、烫伤创面的抗感染
OO N SN N Ag
H2N
OO N
SN N
H2N
Zn
N NS
NH2
N OO
磺胺甲噁唑
H2N
（Sulfamethoxazol，SMZ）
1962年问世的磺胺药物，半衰期为 11h，抗菌作用较强。
5- [3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4pyrimidine diamine
NH2
O N
H2N
N
O O
发现
在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对 二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药
对G+和G-具有广泛的抑制作用
NH2
N
H2N
N
作用机制
HO O O NH
OO N SN N H
酞磺胺噻唑
H2N
OO
SN O Na
磺胺醋酰钠
磺胺分类-化学结构
N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1， N4 取代-磺胺
OO O N SN H
H2N 磺胺异噁唑 Sulfafurazole
HO O O NH
OO N SN N H
酞磺胺噻唑
磺胺嘧啶
•Sulfadiazine •SD
H2N
O S NH2
O
HN H3C
O
O S NH2
O
发现-磺胺
早在1908年就被合成
德国化学家Gelmo合成 仅作为合成偶氮染料的中间体，未认识到它在
医疗上的价值
O S NH2 O H2N
发现-磺胺的飞速发展
至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物 有20余种在临床上使用
磺胺醋酰（Sulfacetamide）
SA-Na水溶性比较好，可以制成水溶性制剂，用于眼科 感染疾病的治疗，吸收快，作用也快
磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SM）
用于和抗菌增效剂甲氧苄啶合用，用于广谱的抗菌治疗
(Sulfadiazine,SD)预防和治疗流行性脑炎
对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染效果 比较特别，在脑脊髓液中浓度较高
1935年Foerster公开首次使用百浪多息治疗由葡萄 球菌引起败血症的临床结果
NH2 NN
H2N
OO S NH2
O HN NaO3S
NN SO3Na
OO S NH2
发现-基本结构
推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，
而产生抗菌作用
NH2 NN
OO S NH2
OO S NH2
从副作用发现新药
发现了具有磺胺结构的
利尿药 降血糖药
OO S
H2N
Cl
OO S NH
N H
氢氯噻嗪
CH3
OO O
S N H
N N H
格列齐特
磺胺分类
作用时间 作用部位 化学结构
磺胺分类-作用时间
短效磺胺 中效磺胺 长效磺胺
磺胺异恶唑 磺胺嘧啶 磺胺地托辛
OO O N
SN H
H2N
与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重 阻断
从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍， 使对细菌的耐药性减少
增效的机制
O
HN
N
H2N N
N H
OO
OPO OH
OH OH
磺胺 类药 物作 用部位
二氢叶酸合成酶
OO S NHR
O
HN
N
H2N N
N H
H2N OO S NHR
NH
COOH O
H2N
HN
N
NH
H2N
OO N S NN H
Chemical Name 基本骨架：
引入取代基：
SO2NH2
苯磺酰胺 benzenesulfonamide
化学名：
➢ 4-氨基-N -2-嘧啶基苯磺酰胺
4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide
发现-百浪多息
1932年Damagk发现了磺胺米柯定【sulfamidochrysoidine，百浪多息（Prontosil）】 可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染 次年报告了病例
第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
目的要求
1.掌握磺胺甲恶唑的结构、化学名、理化性质、 代谢及用途。
2.熟悉磺胺嘧啶、甲氧苄啶的结构、化学名及 用途。
3.熟悉磺胺类药物的构效关系及作用机制。 4.熟悉甲氧苄啶的作用机制； 5.熟悉代谢拮抗理论。 6.了解磺胺醋酰的结构及用途。 7.了解磺胺类药物的发现。
PABA和叶酸
Folic Acid为微生物生长中必要物质
构成体内叶酸辅酶的基本原料
PABA是体内合成叶酸的原料
O OH
H2N
FAH2合成过程和磺胺类作用机理
O HN H2N N
OO
N
PP
O O OH
OH OH
N
H
二氢喋啶焦磷酸酯
磺胺药物作用部位
二氢叶酸合成酶
OO S NHR
O
O
OH
H2N
PABA HN
或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分 子，导致致死合成（Lethal Synthesis）， 从而影响细胞的生长
ห้องสมุดไป่ตู้
抗代谢物的设计
多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌
药物等设计中
理化性质
1，酸碱性 2，鉴别反应
H2N
OO N S NN H
H2N N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TMP作用部位
二氢叶酸还原酶 （DMFR)
四氢叶酸
（2）芳伯氨基性质
①、弱碱性：
✓ 碱性比苯胺还弱，虽能溶于矿酸，但不能形成 稳定的盐
②、自动氧化
✓ 钠盐则较易发生氧化 ✓ 尤其在空气中受日光照射时易发生氧化变色 ✓ 钠盐注射液加抗氧剂（0.1%硫代硫酸钠），安
瓿充N2
③、重氮化偶合反应 （芳伯胺基）
含量测定 用标准亚硝酸钠溶液进行滴定，以永停终点 法指示终点
常用于治疗痢疾杆菌引起的慢性菌痢和其他敏感致 病菌引起的肠炎等。
磺胺乙基胞嘧啶
Sulfa-1-ethyl-cytosine
易吸收，抗菌活性高，溶解度大，几乎全部以 原药排出
H2N
SO2NH
N
N
O
柳氮磺吡啶
Salazosulfapyridine 在治疗慢性、溃疡性结肠炎方面疗效显著 近年来发现可以用于治疗类风湿关节炎，可改
②、与与重金属离子成盐
生成难溶盐
（Ag+、Co2+、Cu2+）
不同磺胺类药物的铜盐的颜色不同，可用于鉴别
磺胺甲恶唑呈草绿色 磺胺醋酰钠呈蓝绿色 磺胺嘧啶呈黄绿色（放置转成紫色） 磺胺异恶唑呈淡棕色至暗绿色
O
H2N
H
SO2N R
H2N
Na
H2N
SO2N R
S NR O
Cu
H2N
SO2N R
N
H2N N N H
H2N
O OH
N H 二氢喋啶对氨基苯甲酸
O N
HN
H2N N N H
OO S NHR
N H ” 假的” 类似物
竞争性拮抗
Bell-Roblin学说
磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 由于结构极为相似
分子大小 电荷分布
0.23nm
O
H
N
O
H
0.67nm
O
H
0.24nm RN- S
多与抗菌增效剂Trimethoprim合用 称复方新诺明 临床用于泌尿道和呼吸道感染、外伤
及软组织感染、伤寒等
OO N O SN H
泻立停
即颠茄磺苄啶片，为类白色片，为复方制剂，含活性 成份磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、颠茄流浸膏。
每片含磺胺甲恶唑0.4g、甲氧苄啶80mg、颠茄流浸膏 8mg
磺胺异噁唑 Sulfafurazole
OO N SN N H
H2N
磺胺嘧啶 Sulfadiazine
O
OO
N
SN H
N
O
H2N
磺胺地托辛 Sulfadimethoxine
磺胺分类-作用部位
全身感染用磺胺 肠道磺胺 外用磺胺
磺胺甲基异恶唑 酞磺胺噻唑 磺胺醋酰钠
OO O N
H2N
SN H
磺胺异噁唑 Sulfafurazole
善血沉和血清触球蛋白
HOOC
N
N
HO
SO2NH N
磺胺类药物的构效关系
其它芳环或引入其它 基团，活性降低或丧失
H2N
OO SNR H
单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失
以其它基团取代或置换 可保持或丧失活性，氨 基的游离或潜在的游离 状态是活性的关键
与氨基必须互成对位， 邻位或间位异构体无活 性；以其它酰胺基团代 替，活性降低
可逆性地抑制二氢叶酸还原酶
使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶F的形成 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，
使其生长繁殖受到抑制
作用机制
O
O
OH
N
HN
N
H
H2N
N
N H
二氢喋啶对氨基苯甲酸
L-谷氨酸
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TMP作用部位
二氢叶酸还原酶 (DMFR)
四氢叶酸
增效的机制
H2N
H2N
研究结果：
1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效 3、从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
发现-基本结构
对氨基苯磺酰胺在体内、体外都有抗菌作用
H2N
NH2 NN
OO S NH2
磺酰胺基的性质
①、弱酸性：-SO2NH-
酸性比碳酸弱
磺酰基的强吸电子性，使N1上电子密度降低， 易释出质子而呈酸性
N1上有吸电子基时，更使酸性增强
对氨基苯磺酰胺pKa10.43，可溶于NaOH溶液
H2N
磺胺嘧啶pKa 6.48，可溶于Na2CO3溶液
磺胺醋酰pKa 5.38，可溶于NaHCO3溶液
建立磺胺类药物的作用机制
有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其 中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所 公认，且为以后的实验所证实
磺胺类药物的作用机制
磺胺类药物能与细菌生长所
必需的对氨基苯甲酸（PABA）
产生竞争性拮抗
H2N
干扰了细菌的酶系统对PABA
利用
H2N
O S NH2
O
O OH
磺胺类药物的副作用：
➢ 大多数磺胺类药物在体内经代谢后，溶解 度降低，在肾小球能析出结晶，损伤肾脏
➢ 预防措施：
✓ 与NaHCO3同服 ✓ 大量喝水
O H3C HN
OO S NH R
磺胺甲恶唑
体内乙酰化率较高（60%）
乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶， 造成尿路损伤，故长期服用需与NaHCO3同服 以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中溶解度
N
O
H
0.69nm
选择性
磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取FAH2
微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA） 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续
O
N
HN
N
H
H2N N N H
O OH
代谢拮抗（metabolic antagonism）
设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰 基本代谢物的被利用
O H3C HN
OO S NH R
OO N O SN H
H2N
二、抗菌增效剂
Antibacterial synergists
抗菌增效剂
是指抗菌药物和其他药物在一起使用时， 所产生的治疗作用大于两个药物分别给药 的作用总和
抗菌增效剂的类型有很多，作用机制各不相同
磺胺类药物的抗菌增效剂
二氢叶酸还原酶抑制剂（作用于不同代谢途径中不同酶 来增加抗菌作用）
一、磺胺类药物
磺胺类药物
具有对氨基苯磺酰胺结构
OH
H2N
SN R
O
简介
磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪 元
使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制
从发现、应用到作用机制学说的建立，只有 短短十几年的时间
简介
作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻 找新药的途径
对药物化学的发展起重要的作用
克拉维酸与青霉素合用增效
抑制药物分解酶来增加药物抗菌作用
异烟肼和利福平合用
作用于同一个靶点
丙磺舒和青霉素合用
降低药物从体内排泄速度来增加药物抗菌作用
甲氧苄氨嘧啶
Trimethoprim 甲氧苄啶
NH2 O
N
H2N
N
O O
结构和化学名
5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2， 4-嘧啶二胺
颠茄为M胆碱受体阻断药，能抑制乙酰胆碱的毒蕈碱 作用，主要系抑制节后胆碱能神经支配的自主性效应 器部位乙酰胆碱的活动，受乙酰胆碱支配的平滑肌的 活动也被抑制。抑制平滑肌、心肌、窦房结和房室结， 以及外分泌腺等的兴奋。较大量的颠茄也能减少胃肠 的蠕动和分泌，降低输尿管和膀胱的张力，对胆总管 和胆囊仅略为松驰。