阿片类物质预处理对缺血再灌注心肌保护作用的研究进展
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第24卷第1期2010年2月
长治医学院学报
JOURNALOFCHANGZHlMEDICAl.C01.I.EGE
V01.24No.1
Feb.201077
阿片类物质预处理对缺血再灌注
心肌保护作用的研究进展
王磊’曹德权
关键词阿片类物质;缺血预处理;心肌保护。
中图分类号R971文献标识码A文献编号1006一(2010)Ol一077—04
心肌缺血再灌注损伤(ischemia/reperfusion,I/R)是指心肌在较长时间缺IIlL后恢复血流灌注不仅不能使心肌功能恢复,反而加重缺IIn所导致的功能障碍和结构损伤的现象。
I/R与体外循环心脏手术密切相关,心肌保护已经成为其手术成功的天键所在。
因此人们一直致力于探索理想的抗缺血再灌注损伤的措施,以达到更佳的心肌保护效果。
1986年,Murry首次提出缺血颅处理(ischemicpre—conditioning,IPC),它是指反复短暂的缺血和再灌注,能够提高心肌对随后一个较长时间缺血缺氧的耐受性。
IPC有两个时相组成:早期保护作用于IPC后它即出现,1h~3h后消失(第一时相);延迟性保护作用出现于IPC后24h,可持续72h(第二时相)。
许多药物均可以模拟缺血刺激产生心肌保护作用。
1995年,Schulu}lJ首次报道了阿片类物质参与IPC,随后更多的研究证实阿片类物质能够模拟IPC产生心肌保护作用。
本文将就一C,/DL组织中的阿片受体及阿片类物质参与IPC作用的最新研究概况作一综述。
1阿片类物质预处理的生理基础
1976年Martin首次提出并证实存在3种阿片受体,分别命名为扯受体、K受体、8受体,随后又发现每种阿片受体又分为2种~3种亚型。
阿片受体广泛存在于中枢神经系统内,参与心血符、呼吸、免疫等系统的调节。
新近研究发现,阿片受体还存在于心脏、肾上腺髓质、血管、消化道、肺等外删组织。
纳洛酮对中枢及外周阿片受体均有阻断作用,不能鉴别其作用部位。
Schulm等【2j研究发现,不能通过血脑屏障的纳洛酮衍生物NaloxoneMethio.dide可以阻断IPC的-C,,KIL保护作用,可见外周阿片作者单位中南大学湘雅二医院(410011)
*在读研究牛,J:作单位长治医学院附属和平医院麻醉科受体的激动可能在IPC的保护机制中起蘑要作用。
放射免疫受体分析法及生理学实验证明:成年大鼠的心脏及血管一卜的阿片受体主要为K型、6型,肛受体虽然在新生大鼠心脏中存在,但是在成年动物心脏未予证实。
目前对于人类心肌细胞中阿片受体的分布尚存在争议。
Bell等【31实验证实人体心房肌细胞中3种阿片受体均有分布,以K、艿受体居多。
但多数学者认为心肌细胞中只有.c、8受体,无肚受体。
研究发现外源性阿片类物质主要通过K及8受体产生一C,月JL保护作川。
2阿片类物质预处理的心肌保护机制
阿片类物质心肌保护机制尚未完伞明确,町能是通过以下途径:
2.1诱导ATP敏感性钾通道的开放
阿片类物质的抗损伤作用与K。
TP通道的激活有关。
KATP通道是心肌细胞普遍存在的离子通道,艿及K受体可与KATP通道耦联。
Schulu等【4J臆用KATP通道阻滞剂格列本脲预处理30min能完全阻断选择性8l阿片受体激动剂TAN一67的一LADL保护作用。
Kevelaitis等【5]也同样发现6受体激动剂DADLE的心肌保护作用可被KATP通道阻滞剂所阻断。
以一卜.实验结果提示阿片类物质通过诱导KATP通道的JI:放参与一C,/ULIPC过程。
2.2激:舌Gi/o蛋白
G蛋白是细胞信息传递的基本中IhJ物质,阿片受体属于G蛋白耦联受体家族,其信号传导主要是Gi/o蛋白。
Schultz等【4J研究发现,G蛋c|和KATP介导8受体激活产生的心脏保护作用,用盯日咳毒素(PTX)预处理48h能完全阻断占阿片受体激动剂TAN一67的作用,证实6阿片受体对大鼠
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心脏的保护作用是由瞰敏感的Gi蛋白介导。
阿片受体与Gi/o蛋白结合后,抑制0一肾上腺受体与Gs蛋白结合,减少细胞内cAMP生成,抑制细胞外Ca2+内流,减少Ca2+超载的发生,达到IPC效应。
2.3激活蛋白激酶C(PKC)
PKC是介导阿片受体参与IPC作用霉要信使成分。
研究发现离体大鼠心脏经PKC激动剂处理后可模拟IPC保护心脏,其抑制剂可通过抑制PKC活性阻断IPC效应。
Miki等【6j应用吗啡预处理离体兔心可显著缩小心脏梗死范围,一定浓度的PKC阻断剂chelerythine则町以取消该效应。
Tet.sujiMiura等[7J也同样发现,PKC抑制剂可降低8受体激动剂的缩小大鼠再灌注心肌梗死面积的作用。
以上实验证实阿片类物质通过激活PKC参与心肌IPC过程。
2.4一氧化氮合酶(NOS)的上调与一氧化氮(NO)的释放
NOS催化产生的NO可以直接作用于心肌细胞,调节IlfL管平滑肌张力和保护』IiL管内皮,发挥心肌保护作用。
GuoYiru等㈨8在大鼠缺血再灌注的模型上发现,6受体激动剂TAN一67的延迟性保护作用可被NOS抑制剂所阻断,且TAN一67对NOS基凶敲除大鼠无心脏保护作用。
此实验表明,艿受体的激活能够上调NOS的农达,促进NO的释放,从而发挥心肌保护作用。
此外预处理的心肌保护机制还涉及自由基、环氧化物酶、以及NF—xB等方面作用。
外源性阿片类物质通过阿片受体,激活G蛋白,后者激活蛋白激酶C,激活线粒体K—ATP通道以及自由基,产生心肌保护作用。
延迟保护作用还需NF—tcB激活相关基冈转录与蛋白质翻译完成。
阿片类物质预处理最终保护机制尚未完全明确,有待继续研究。
3阿片类物质预处理对于心肌的保护作用
阿片类物质到达心肌组织后,与心肌细胞的相应阿片受体结合,参与缺血预处理,产生缩小心肌梗死范围、减少心律失常发生和减轻心肌顿抑、改善心功能的作用。
3.1缩小心肌梗死范围
近几年Mayfield等【9]已证实内源性阿片肽在
低氧预处理的保护作用,还证实外源性阿片受体激动剂DPDPE能增加鼠的低氧耐受力。
在1996年Sehultz等fIol首次发现在大鼠LAD阻断前30rain给予吗N)(300gg/kg),使心肌梗死而积/危险面积从54%减少到12%。
Kato等|11j揭示阿片类物质预处理能增加离体鼠心脏的缺血后机械功能,减少心肌梗死面积。
进一步研究证实艿受体激动剂TAN一67能够模拟IPC保护心脏,缩小麻醉大鼠缺血后心肌坏死面积,8受体拈抗剂BNTX可对抗TAN一67的保护作用。
TAN一67对8受体亲和力比弘受体高2070倍,比K受体高1600倍。
上述实验有力证实阿片类物质能够减小缺血后一t二,/llt梗死面积,并且此作用主要是由6受体介导的。
3.2减少心律失常发生
Szekeres等【12J对狗进行缺血预处理后使其心脏缺血再灌注导致的室性心动过速和室颤的发生率明显降低。
姚青等【13J对麻醉大鼠心脏预先给予Jc受体激动剂U50488H,可产生类似IPC的现象,主要表现为窜性心动过速和审颤持续时间和发生率降低,且该作用町被,c受体拮抗剂Nor—binaltor.phimine所阻断。
Xia等发现离体大鼠心肌缺血再灌注损伤时,强啡肽的解离常数Kd变小,亲和力增加;在经过IPC后,Kd变大,亲和力减弱,致心率失常作用减轻。
这可能是阿片类物质模拟IPC保护心脏的机制之一,尤其是减少缺血再灌注心律失常的发生。
3.3减轻心肌顿抑、改善心功能
心肌顿抑足指心肌缺血再灌注损伤后,虽然冠状动脉m流恢复或接近正常,但仍有部分心肌细胞机械功能障碍,这种功能障碍是町逆的,只要给予足够的时间,这部分心肌功能是能够完全恢复的。
1996年,Schulm[1J研究证实在离体心脏和离体心肌细胞采用吗啡预处理可改善缺血后心肌收缩力,证实吗啡对心脏缺血再灌注损伤具有保护作用。
Benedictt‘41报道镇痛新和丁内诺菲同样能够改善缺血后离体兔的心肌收缩力。
通过阿片类物质预处理,可调动机体心脏内源件保护机制,再通过一系列信息传递至心肌细胞内,经蛋白磷酸化或产生新的蛋白质等,以降低ATP的消耗,储存能量物质,从而使心脏复跳后自.比较允足的能鹫用以加强心肌收缩功能。
王磊等.阿片类物质预处理对缺血再灌注心肌保护作用的研究进展79
4临床常用阿片类物质的预处理作用
阿片类物质具有强大的中枢镇痛作用,在临床麻醉中应用非常广泛,可作为术的用药、麻醉辅助用药、以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。
目前临床应用最广的是吗啡、芬太尼及芬太尼衍生物。
4.1吗啡
Peart等【15j在离体大鼠的心肌梗死模型研究中发现,经过吗啡预处理的心肌有明显的抗缺血再灌注损伤的作用,表现为心肌收缩功能改善以及梗死面积的缩小。
其作用是通过6阿片受体体现的,8阿片受体阻滞剂能拈抗其心肌保护作用。
除静脉注射外,鞘内注射也同样具有减少梗死范围,减轻缺血再灌注损伤的作用【16J。
同时吗啡还具有延迟的保护作用【17|。
其心脏保护机制涉及线粒体K—A,rP通道、自由基、G蛋白、NOS以及NF—KB等。
4.2芬太尼
芬太尼对于扯受体具有很强的亲和力,同时也作用于K、8受体。
Kato等【18j发现芬太尼预处理对于大鼠心脏产生保护作用,芬太尼能增强缺血再灌注心肌的功能,并日‘可被阿片受体阻断药纳洛酮、腺苷A1受体阻滞剂1)PCPX拈抗。
张运淳等【19】发现体外循环心内商视手术中芬太尼用龉30“
药剂量。
其心肌保护机制可能为:(1)激动占受体与G蛋白耥联激活PKC,使线粒体膜KATP通道开放;(2)芬太尼与阿片受体相互作用增加腺苷释放,后者作用于腺苷A1受体激活PKC;(3)可提高超氧化物活化酶的活性,减少脂质过氧化物自由基对心肌细胞的损伤。
4.3瑞芬太尼
瑞芬太尼为新刑超短效、强效阿片类镇痛药,其对8阿片受体自.高选择性,对K、8受体具有较低选择性。
Zhang等【20一研究发现,在大鼠缺m心脏模型中,瑞芬太尼可以模拟IPC对心脏缺IfIL后损伤产生保护作用,可以降低心肌梗死范围,并旱剂龟依赖性。
研究还发现瑞芬太尼是通过K、8受体而不是"受体产生心脏保护作用的,并且PKC抑制剂以及KATP通道阻断剂可以削弱其心肌保护作用。
弘受体阻滞剂对瑞芬太尼的IPC无影响,弘受体可能是通过心脏外的途径产生,L,WL保护作用的。
4.4舒芬太尼
舒芬太尼为强效阿片类镇痛药,其镇痛效价为芬太尼的5倍~10倍,作用H寸问为芬太尼的2倍,具有更好的循环稳定性及抑制府激反应的作用。
舒芬太尼对p受体具有高度选择性,其对弘受体的亲和力比其对8受体亲和力高100倍【21]。
刘鲲鹏等[22]在对于成年大鼠的缺血再灌注损伤研究中发现舒芬人尼预处理町通过激活阿片受体对缺血冉灌注心肌产生延迟性保护作用。
陈巾青等【23I证实舒芬太尼叮以提高心肌抗氧化能力,减轻细胞损伤程度,改善心肌缺血再灌注损伤后心脏功能。
其机制町能主要是:通过减轻过脂质过氧化反应及促进再灌注期冠状动脉内皮细胞NO的释放,NO可使冠状动脉舒张,增加心肌组织灌注,使氧供增加,从而发挥心肌保护作用。
5结语
阿片类物质具有强大的【fI枢镇痛作用,是临床麻醉(尤其是心血管麻醉)小町或缺的组成部分。
其在临床已广泛应用多年,参与预处理则是近年来的发现,其心血管保护的研究正逐渐增多。
塔管研究取得了一定进展,但大多限于动物实验,阿片类物质及阿片受体的激活对于人类心肌保护作用的研究相对较少。
从日前的临床研究已经证实,阿片类物质nT以介导人类心肌预适应,但这还有待于大规模临床研究的进一步证实。
如何将其应用于临床,对于治疗缺血性心脏患者、供心保存、体外循环心血管手术患者心肌保护等具有积极的临床意义。
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