组胺和抗组胺药的基本知识

组胺和抗组胺药的基本知识
任务二组胺和抗组胺药的基本知识
学习目标
知识目标
（1）掌握常用H1、H2受体阻断药的药理作用及其应用；
（2）熟悉H1、H2受体阻断药的不良反应及用药注意；
（3）了解组胺H1、H2受体的生理活性。

能力目标
（1）能为患者的变态反应性疾病选择合适的抗组胺药物；
（2）使用抗组胺药时能识别药物的不良反应，并为康复患者实施预防和治疗措施。

案例引导
小李来自中部城市，趁假期来沿海度假。

度假第3日口唇和眼睑突然肿胀，全身大片风团，奇痒无比，不一会连呼吸也变得困难起来，急送到医院，诊断为过敏性荨麻疹。

案例分析：急性荨麻疹为常见的皮肤黏膜变态反应性疾病，其病理基础是过敏原致体内组胺H1过度兴奋，肥大细胞等释放过敏物质，出现过敏症状。

该患者可用抗组胺H1受体药（如氯苯那敏、酮替芬、西替利嗪等）进行治疗，同时叮嘱患者减少与过敏原接触，如尽量少食海鲜，避免接触尘螨分布多、毛茸茸的物体等。

一、组胺及组胺受体激动药
（一）概述
组胺（histamine）是一种自体活性物质，由组氨酸在组氨酸脱羧酶催化下脱羧而成。

几乎在体内所有组织中都含有组胺，以肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中为多见，故组胺在肥大细胞较多的皮肤、胃肠黏膜、肺和支气管黏膜组织中分布较高。

目前发现组胺受体有四种亚型，分别为H1、H2、H3和H4。

激动H1受体可引起肌醇磷脂水解增加和细胞内Ca2＋增加；激动H2受体使细胞内cAMP增加；激动H3受体则可能减少Ca2＋内流；H4受体则有可能参与中枢神经系统疾病（如精神分裂症）的发病。

组胺受体分布及其激动效应见表8－2－1。

表8－2－1组胺受体分布及其激动效应
组胺（histamine）
药用组胺为人工合成品，口服无效，皮下或肌内注射吸收迅速，但作用维持时间短。

【药理作用】
对所有组胺受体亚型均有激动作用。

激动H1受体引起多种平滑肌收缩而小血管平滑肌松弛；激动H2受体产生较强的刺激胃酸分泌效应。

1.心血管系统
（1）心脏激动心脏组胺受体，减慢房室传导，增强心房肌和心室肌收缩力。

大剂量可致心律失常。

（2）血管与血压激动血管H1受体和H2受体均可引起血管扩张。

组胺在低浓度时首先激动H1受体，产生快速的血管扩张效应，增加毛细血管通透性，引起血压短暂降低；大剂量时激动H2受体，引起持续缓慢的血管扩张，血容量渗透入组织，导致强大的降压效应。

（3）血小板血小板膜上存在H1受体和H2受体。

激动H1受体，可激活磷脂酶A2，介导花生四烯酸释放，调节血小板内Ca2＋水平，促进血小板聚集；激动H2受体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。

最终效应取决于两者功能平衡变化的结果。

2.平滑肌
能收缩多种平滑肌，主要与激动H1受体有关。

对各种平滑肌的敏感性不同，健康人支气管平滑肌不敏感，但哮喘和其他肺部疾病患者对组胺的敏感性可增强100～1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛，小剂量时即可引起呼吸困难；此外，组胺还可影响胃肠平滑肌，大剂量引起平滑肌收缩，导致腹泻；作用于子宫平滑肌，可引起孕妇流产或早产。

3.胃腺
在小剂量不影响血压的使用情况下，组胺即可产生强大的胃腺刺激作用。

组胺能激动胃壁腺细胞H2受体，激活质子泵，使胃酸分泌增加，还可作用于胃壁主细胞，增加胃蛋白酶分泌。

4.神经系统
激动外周神经末梢的H1受体，可引起瘙痒和疼痛；激动中枢H1受体可产生兴奋作用。

【临床应用】
组胺无临床治疗价值，主要用于试验诊断。

（1）胃酸分泌试验皮下注射磷酸组胺0.25～0.5mg，用于鉴别胃酸缺乏的原因。

因不良反应多，现已被五肽胃泌素所代替。

（2）麻风病辅助诊断皮内小剂量注射1∶1 000磷酸组胺，可出现“三重反应”。

毛细血管扩张出现红斑；毛细血管通透性增强，在红斑位置形成丘疹；最后，通过神经轴索反应导致小动脉扩张，在水肿丘疹周围出现不规则红晕。

麻风患者局部神经受损，皮内注射组胺不产生“三重反应”。

（3）组胺气雾吸入，可用做估计哮喘患者的非特异性支气管过敏反应。

【不良反应及用药注意】
有颜面潮红、头痛、低血压、心动过速、胃肠反应等，过量可引起休克。

支气管哮喘、消化性溃疡患者禁用，老年人及心血管疾病者慎用。

（二）组胺受体激动药
组胺受体激动药（histamine receptor agonist）是一类通过激动组胺受体而产生生理活性的药物。

倍他斯汀（betahistine）
【作用与应用】
倍他斯汀可激动H1受体，使血管扩张，该效应较组胺弱而持久。

本品还可显著增加脑部、内耳和前庭的血流量，减轻内耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。

临床主要用于治疗内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬化；也可用于缺血性脑血管疾病所致的体位性眩晕；对各种原因引起的头痛均有缓解作用。

【不良反应和用药注意】
口干、胃部不适、恶心、心悸、皮肤瘙痒等；消化性溃疡、支气管哮喘、嗜铬细胞瘤患者慎用，孕妇、哺乳期妇女及小儿禁用；不宜与其他抗组胺药物同服。

倍他唑（betazole）
倍他唑可选择性激动H2受体，主要刺激胃酸分泌，可作为组胺替代品用于胃酸分泌试验。

有较轻的潮红、乏力、头痛等不良反应。

二、抗组胺药
抗组胺药（antihistamines）又称组胺受体阻断药（histamine receptor antagonist），它能竞争性阻断组胺与其受体结合，产生抗组胺作用。

根据药物对组胺受体的选择性不同可分为如下四类，其中临床常用的为H1受体阻断药和H2受体阻断药。

（一）H1受体阻断药
临床应用的H1受体阻断药有50余种，这些药物对H1受体有亲和力而无内在活性，能竞争性阻断组胺H1激动后的效应。

根据H1受体阻断药有无镇静和抗胆碱作用及应用时间的先
后分为两代。

第一代抗组胺药易透过血脑屏障，阻断中枢性的组胺受体，导致明显的镇静和抗胆碱作用，表现为安静、嗜睡。

第二代抗组胺药不易透过血脑屏障，其中枢镇静和抗胆碱作用弱，大多具有长效特点。

常用H1受体阻断药的比较见表8－2－2。

表8－2－2常用H1受体阻断药的比较
【药理作用】
（1）外周作用阻断外周H1受体，缓解支气管、胃肠道和子宫平滑肌的痉挛症状；降低毛细血管的通透性，减少渗出，从而减轻组织水肿；阻断血管周围的H1受体，可对抗组胺引起的血管扩张和血压下降。

（2）中枢作用H1受体阻断药易透过血脑屏障进入脑内，阻断中枢性H1受体，产生中枢抑制作用，引起镇静催眠效应。

中枢抑制作用以异丙嗪、苯海拉明最强。

（3）抗胆碱作用本类药物多数具有抗胆碱作用，其中枢抗胆碱作用可产生防晕和镇吐效应，外周抗胆碱作用可引起阿托品样副作用。

（4）其他作用较大剂量的苯海拉明、异丙嗪等可产生局部麻醉作用和奎尼丁样作用。

某些具有抗5－HT作用的H1受体阻断药（如赛庚啶）可预防偏头痛发作。

【临床应用】
（1）用于皮肤黏膜变态反应性疾病的治疗。

这是H1受体阻断药最主要的用途。

（2）止吐及防治晕动病。

H1受体阻断药对晕动病、妊娠呕吐和放射病呕吐等有镇吐作用。

由于这类药物可以增加胎儿畸形发生率，目前不主张用于妊娠呕吐的治疗。

（3）镇静催眠。

（4）人工冬眠异丙嗪常作为冬眠合剂的组分应用。

【不良反应及注意事项】
（1）中枢抑制症状常见症状有镇静、嗜睡、乏力、反应迟钝等。

机械操作者、驾驶员、高空作业者及精密仪器操纵人员应避免使用，以免发生意外。

（2）消化道反应厌食、恶心、呕吐、腹泻或便秘等。

（3）其他不良反应心律失常、粒细胞减少、抗胆碱样作用等，青光眼、尿潴留、幽门梗阻者禁用。

临床常用的H1受体阻断药物有：异丙嗪、氯苯那敏、苯海拉明、酮替芬、氯雷他定、西替利嗪、阿伐斯汀等。

氯苯那敏（chlorphenamine）
氯苯那敏又名扑尔敏，常用其马来酸盐制剂。

【作用与应用】
本品具有中等程度的镇静作用和抗胆碱作用。

主要用于：①过敏性鼻炎和上呼吸道感染引起的鼻充血；②荨麻疹、枯草热等，能缓解虫咬所致的皮肤瘙痒和水肿；③与非甾体类解热镇痛抗炎药如阿司匹林、对乙酰氨基酚等配合使用，能缓解感冒症状。

【不良反应和用药注意】
可有胸闷、喉痛、嗜睡、乏力、心悸等不良反应。

过量则表现为尿潴留、厌食、上腹不适、皮疹等。

老年人适当减量，消化性溃疡所致幽门狭窄、心血管疾病、青光眼、前列腺增生等患者慎用。

苯海拉明（diphenhydramine）
【作用与应用】
本品具有抗组胺、镇静催眠及镇咳等作用。

可阻断H1受体，抑制过敏反应；直接作用于延髓的咳嗽中枢，抑制咳嗽反射，加强镇咳药物的作用。

主要用于：①皮肤黏膜反应性疾病；②急性过敏反应，能减轻输血或血浆所致的过敏反应；③晕动病的防治；④帕金森病和椎体外系症状；⑤牙科局部麻醉，1%苯海拉明溶液用于对常用局部麻醉药过敏者；
⑥镇静催眠，用于术前给药；⑦镇咳。

【不良反应和用药注意】
最常见的不良反应有呆滞、嗜睡、乏力、头晕、呕吐、胃肠不适、厌食等；偶见胸闷、咳嗽、肌张力障碍等。

老年人用药后容易发生长时间的呆滞或头晕，应注意防护。

酮替芬（ketotifen）
【作用与应用】
具有很强的抗组胺H1受体和抑制过敏反应介质释放的作用，对肥大细胞和嗜酸性粒细胞均有抑制作用，其抗组胺作用为氯苯那敏的10倍，属长效抗组胺药。

临床上主要用于治疗各种类型的支气管哮喘，尤其是过敏性哮喘；滴鼻用于治疗过敏性鼻炎。

【不良反应和用药注意】
同一般抗H1组胺药。

氯雷他定（loratadine）
【作用与应用】
本品不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱，抗胆碱作用也弱，可选择性阻断组胺H1受体。

临床上用于缓解一些与H1受体有关的变态性疾病，如过敏性鼻炎、荨麻疹等。

【不良反应和用药注意】
不良反应发生率为2%，主要有头痛、嗜睡、乏力、口干、视觉模糊、血压波动、心悸、肝功能改变、癫痫发作、乳房肿大等。

本品可透过胎盘屏障，亦可进入乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用。

（二）H2受体阻断药
H2受体阻断药能选择性阻断H2受体，抑制胃酸分泌，临床上主要用于治疗胃和十二指肠溃疡（详见“抗消化性溃疡药”章节）。

知识拓展
组胺H3受体位于中枢和外周神经末梢前膜，在中枢位于脑皮层、纹状体和海马等处。

在外周存在于豚鼠肠系膜动脉交感神经末梢、豚鼠回肠、豚鼠气管和人支气管胆碱能神经末梢，非肾上腺素能神经末梢，以及大鼠肺、腹部皮肤和脾脏等处。

H3受体激动时，除了可负反馈抑制组胺的合成与释放外，还能抑制去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和神经肽的释放。

因此，H3受体调节了中枢神经系统、胃肠道、呼吸道、血管和心脏等的活动。

组胺H4受体的分布与其他组胺受体有较大差异。

在骨髓及肺等血细胞较密集的部分，组胺H4受体分布最丰富，尤其是在嗜碱性粒细胞和中性粒细胞中。

在脾脏和小肠等部位也有较多分布。

另外，在大鼠和人的中枢神经系统也已检测到组胺H4受体cDAN阳性信号的表达。

根据组胺H4受体主要分布在免疫器官推测，它在免疫性疾病（如过敏反应、哮喘等）的过程中起着重要作用。

另外，根据组胺H4受体在中枢有分布，而且与抗精神病药氯氮平有较高亲和力，推测组胺H4受体参与中枢神经系统疾病（如精神分裂症）的发病。

小结
抗组胺药物主要阻断组胺H1和H2受体，产生与自体活性物质组胺引起的相反的生理效应。

抗组胺药物竞争性阻断H1受体，可导致血管扩张、血压下降、毛细血管通透性增加，继而引起组织水肿。

抗组胺药物作用于中枢，还可引起中枢镇静作用。

抗组胺药物临床上主要用于皮肤黏膜变态反应性疾病（如荨麻疹），及用于防治晕动病和止吐。

抗组胺药物竞争性阻断H2受体，则引起平滑肌（如胃肠道、子宫、支气管平滑肌）松弛，还可减轻组胺对胃腺的强大刺激作用，缓解消化性溃疡症状。

能力检测
1.H1受体阻断药的药理作用有哪些？其临床应用是什么？
2.异丙嗪是人工冬眠合剂组分之一，其药理作用是什么？
参考文献
［1］杨宝峰.药理学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2008.
［2］钱之玉.药理学［M］.北京：中国医药科技出版社，2009.
［3］李端.药理学［M］.6版.北京：人民卫生出版社，2007.
［4］库宝善.内分泌与免疫药理学［M］.北京：北京大学医学出版社，2008.
［5］吴铁，冯冰虹.药理学［M］.北京：科学出版社，2010.
（李高文）。