健康与疾病的发展起源

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Milderhall等研究发现,单次和多次(2次或3次)产前用糖 皮质激素可导致早产儿出生后一周内血压升高,多次用药 可导致心脏舒张末室间隔和左室后壁增厚。同时产前多疗 程使用糖皮质激素可导致早产儿脑瘫发生增加。目前关于 妊娠期糖皮质激素对后代各系统疾病影响的临床随机对照 试验很少,尚需要更多的临床随机对照试验以及更长的随 访,以进一步证实动物实验的结果。
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重而其后11年迅速生长的生长方式与冠心病的发病关系密
切。后天的代偿性生长过快是高血压、缺血性心脏病和胰
岛素抵抗等的危险因素,上述研究结果提示宫内不良环境
引起的FGR以及出生后的生长方式均对成人期发病存在重
要影响。
2007年国际健康与疾病发育起源学会(Intetrnational society for Developmental 0rigins of health and Disease)于2007 年11月6日~10日在西澳大利亚珀斯召开了第五届DOHaD 大会。本次大会上报道了该领域许多新的研究进展,尤其 是围绕宫内环境对成年疾病影响的机制探讨,涉及到发育 关键阶段营养以及其他因素通过对基因表达的 影响引发疾病发生(epigenetics),以及代代间相传问题。
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宫内营养不良对成年期神经精神疾病或产生影响
宫内营养不良对成年期神经精神疾病发病会产生一定的影响, 荷兰经历了1944~1945年(Dutchhunger Winter)后,精神分裂症发病率 增加2倍。
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中国安徽与广西1959~1960年困难时期出生者成年后精神分裂症 发病也增加2倍。所以有理由认为孕期饥饿胚胎期发育上受影响 (epigenetic effect)容易导致以后精神分裂症高危。
孕期糖皮质激素暴露的影响
孕期应用糖皮质激素能使胎儿的出生体重降低,晚孕期应用 时更加明显。妊娠期糖皮质激素对后代各系统疾病的影响及其可 能机制如下。
糖皮质激素对正常的中枢神经系统发育很重要,能诱导神经 末端的成熟,重塑轴突和树突。但是临床和实验证实,胎儿过度 糖皮质激素暴露可产生一系列不良作用。
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西澳洲大学Newnham等随访了652例西澳大利亚早产儿,
发现随孕期糖皮质激素应用次数增加,出生体重比下降9%,
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头围减小4%,脑容量减少11%。妊娠期应用糖皮质激素可
以使羊的脑重量减轻,延迟神经元的成熟,延迟髓鞘形成
和脑胶质脑血管的成熟。恒河猴孕期应用地塞米松可导致
剂量依赖的海马神经元变性,海马体积下降。孕期过度糖
健康与疾病的发展起源 (DOHaD)学说引发的思考
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1 自上世纪九十年代英国David Barker教授对1944—1945 年荷兰饥荒时期的2414名孕妇的营养状况研究首次发现, 孕期营养缺乏对后代心血管疾病,糖代谢异常,高血压病, 中心性肥胖和血脂异常等一系列代谢性疾病的发生存在重 要影响,该领域研究受到全球学者的关注,使得医学界对 胎儿的营养、代谢发育研究更加重视。
所以,并非因为胎儿出生体重的高低,而是其机体所含脂肪组织过多 造成了相关的胰岛素抵抗综合征。母亲孕期的食物摄取、代谢和机体组成 对胎儿出生时的脂肪含量有较大影响。
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7 英国学者回顾性研究中发现,孕妇在孕晚期摄入高蛋 白质和高脂肪食物,会造成其后代胰岛素细胞的发育受损, 和血浆胰岛素作用缺陷。并且每增加10克蛋白质的摄人量 会减少7%血浆胰岛素水平;而每增加10克脂肪的摄入量则 会减少4.9%血浆胰岛素水平。越来越多的研究提示胎儿 高血糖的暴露对将来糖尿病的发生具有明显的影响。
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母鼠孕期用糖皮质激素可以使后代成年期出现持续的高 血糖和高胰岛素血症,此现象有严格的关键期,只限于晚 孕期给药,而羊的关键期更早一些。实验研究还表明,羊 用糖皮质激素之后无论有无FGR,其后代都会出现糖代谢 异常,所以,后代糖代谢紊乱与宫内糖皮质激素过度暴露 更加相关。胎儿胰腺产生胰岛素的量与体内皮质激素的水 平成反比。孕妇营养不良使胎儿循环中皮质醇水平升高, 而降低循环中皮质醇的水平对保持胎儿胰腺β细胞数目具有 一定的作用。
同时胎儿期和成年期对血管活性物质的反应性发生改变,
内皮素引起的缩血管作用增强,内皮依赖的舒血管作用减
弱,这也说明了微血管功能的异常。
羊宫内注射糖皮质激素可以使后代血压升高;受孕早期 暴露在地塞米松或皮质醇下可造成有差异的血压程序化; 过量糖皮质激素暴露导致后代高血压的相关机制为一系列 复杂的过程:糖皮质激素可以导致大鼠和羊不可逆的肾单 位减少,大剂量地塞米松可致大鼠后代肾单位减少40%, 同时胎儿期和成年期对血管活性物质的反应性发生改变, 内皮素引起的缩血管作用增强,内皮依赖的舒血管作用减 弱,这也说明了微血管功能的异常。
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基于临床流行病学和动物实验研究结果显示,成年期的一些疾病 如高血压、2型糖尿病、心血管疾病和神经精神疾患等与胎儿时期不 良因素暴露有关。
宫内糖皮质激素的暴露以及暴露于宫内营养不良环境下新生儿 早期生长发育的特点均对成年疾病发生构成一定影响。
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疾病胎儿起源的假说使得人们更加应关注宫内环境,婴儿早期 发育对人类健康以及疾病发生的重要性。国外基于临床流行病学研 究和动物实验研究结果不断推动该领域发展,揭示成年疾病发生的 起因,国内学者也逐渐开始重视这一领域的研究,我国围产工作者 更应关注该领域研究,并应组织进行这一领域的相关研究,同时将 研究结果与临床实践结合起来。
胎儿出生体重与成年患2型糖尿病的危险性呈“U”型关系
研究表明:胎儿出生体重是胎儿所经历的宫内环境的综合体现,而它 并不能反映相关不利于胎儿生长发育的因素发生的时间和类型,也不能说 明胎儿出生时机体的组成结构(composition of weight)。
在出生体重组成中,脂肪含量是与代谢最相关的因素。胰岛素抵抗和 心血管疾病相关危险因素易发生于出生体重高的人群,和肥胖孕妇所分娩 的体重较小而生后生长速度较快者。因为他们的机体所含脂肪组织过多造 成了胰岛素抵抗和心血管疾病危险因素的发生。
皮质激素暴露可引起海马糖皮质激素受体(GR)A轴的负反馈敏感性,导致
成人期血浆皮质醇水平持续升高。
灵长类及妊娠晚期用地塞米松,后代血浆皮质醇水平更高, PART
而血浆皮质醇升高与高血压、糖耐量受损等疾病的发生相关。孕
期糖皮质激素还可以改变海马促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、
孕妇应用大剂量倍他米松也将增加后代精神分裂症的发病。
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羊宫内注射糖皮质激素可以使后代血压升高;受孕早期
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暴露在地塞米松或皮质醇下可造成有差异的血压程序化;
过量糖皮质激素暴露导致后代高血压的相关机制为一系列
复杂的过程:糖皮质激素可以导致大鼠和羊不可逆的肾单
位减少,大剂量地塞米松可致大鼠后代肾单位减少40%,
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脑源性神经营养因子(BDNF)、神经肽Y的表达。此外,海马神经
元的5一HT受体激活可以诱导特殊的转录因子,直接调节糖皮质
激素受体。孕期多次使用糖皮质激素与儿童攻击/破坏行为、注
意力分散和过度活跃相关。糖皮质激素能影响脑内多巴胺系统,
增加后代精神分裂症、注意障碍和锥体外系疾病的发生。中孕期
母体应激(致内源性糖皮质激素升高)与后代精神分裂症的发生相关,
导致将来一系列成年期疾病的发生,起初被称为成人 疾病的胎儿起源学说(fetal origins of adult disease,FOAD), 2000年在英国南安普顿成立国际研究学会并于2001年召开 了该领域的首届国际大会。
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Barker(2005年)研究结果表明,低出生体重儿2岁内低体
近年来该领域研究发展迅速,大量自上世纪九十年代 英国David Barker教授对1944—1945年荷兰饥荒时期的2414 名孕妇的营养状况研究首次发现,孕期营养缺乏对后代心 血管疾病,糖代谢异常,高血压病,中心性肥胖和血脂异 常等一系列代谢性疾病的发生存在重要影响,该领域研究 受到全球学者的关注,使得医学界对胎儿的营养、代谢发 育研究更加重视。
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