药物化学完整_第二章_中枢神经系统药物
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第二章 中枢神经系统药物
• 镇静催眠药（Sedative－hypnotics） • 抗癫痫药（Antiepileptics） • 抗精神失常药（Antipsychiatric
drugs） • 抗抑郁药 • 镇痛药 • 中枢兴奋药
.
镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋 受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡 眠状态。
O Cl3C CH2 O P OH
OH
三氯乙醇磷酸酯
.
O
CH3 CH2 O C NH2 C
CH3CH2CH2 CH2 O C NH2
O
眠尔通
O
O
R
1
3
R1 6 N
5
2X
R2 4 NH
O3
H2N C OC2H5 乌拉坦
.
三、巴比妥类药物 （Barbiturates）
结构通式：
O
R1
NH
X
R2
N
O R3
• 代谢研究：去甲基 和氧化
• 1,2位骈入三氮唑、 咪唑
• 4,5位骈入四氢噁 唑环
•. 以噻吩环代替苯环
构效关系
9 1 O • A环部分
8
A
N B
2 3
• B环部分
7 6
5 N 4 • C环部分
C
.
作用机理
• 与中枢的γ－氨基 丁酸（GABA）的 功能有关。
• 药物占据受体时， 可促进GABA与受 体结合而使Cl-通 F 道开放的频率增加， 而出现镇静、催眠 等作用。
醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类
.
第二节 抗癫痫药 （Antiepileptics）
癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电 症状表现：全身性发作（大发作和小发
抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦 虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用， 加大剂量不会引起麻醉。
.
第一节 镇静催眠药
• 苯二氮 卓 类 • 巴比妥类 • 其它类
.
一、苯二氮卓 类药物 Benzodiazepines
9 8
1
N
NHCH3
2
3
Cl 7
65
6' 1'
N4 O
2'
5'
3'
CH2CN
NO2
N
O
Cl
Cl
3-苯 -5-氯 恩 呢
机理：
OO N
H CH CN
KOH C H 3O H
Cl O N
KOH
C
CN
Cl
O OH N H C H CN
Cl ON
C CN
. Cl
O
N H
— H2O
C
CN
Cl
Nቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
CN
O
Cl
二、巴比妥类药物的发展历史
OH C l3C C H
OH 水合氯醛
Cl3C CH2OH 三氯乙醇
O
H+
C6H5
COOC2H5
COOC2H5 COOC2H5 C2H5ONa
O
CO
C6H5
NaO
COOC2H5
OC2H5 O
OC2H5
C2H5Br NaOC2H5
H
OC2H5
O
O C6H5
OC2H5
C2H5 O
OC2H5
O H2N C NH2
.
H
OC2H5
O
O
C6H5
NH O
C2H5
NH
O
四、其它类药物
O R1
OC2H5 R2X
H
OC2H5 C2H5ONa H
OC2H5 C2H5ONa
O
O
O R1
R2 O
O
O
OC2H5 H2N C NH2 R1 OC2H5 C2H5ONa R2
NH O
NH
O
.
苯巴比妥的合成
KCN CH2Cl
CH2CN H2O
CH2COOH
C2H5OH H2SO4
CH2COOC2H5
C2H5-
短效 司可巴比妥 7.9 CH2=CHCH2-
超短效 海索比妥 8.4
C2H5-
超短效 硫喷妥 7.6
C2H.5-
CH3 CH3(CH2)3CH
CH3 CH3(CH2)3CH
CH3 CH3(CH2)3CH
HO HO CH3 O HS
思考题
• 1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥 pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活 性，为什么？
4'
利 眠 宁 （ C h lo rd ia ze p o x id e ）
.
结构改造
9 8
1
N
NHCH3
2
3
Cl 7
65
6' 1'
N4 O
2'
5'
3'
4'
利 眠 宁 （ C h lo rd ia ze p o x id e ）
• N上的O和脒的结 构都不是活性必要 部分
• 5位芳环上引入 Cl,F；7位引入 NO2可使作用增强
异戊巴比妥的理化性质
• 溶解性 • 钠盐的稳定性 • 鉴别
.
钠盐水溶液不稳定
O
O
C2H5
NH
[H2O] C2H5
ONa
NH O
N O
H2N
.
• 异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水 解，故其注射液须制成粉末，密封 于安瓿，现配现用。
• 鉴别： 1、用过量的硝酸银试液，可生成 白色的二银盐沉淀。（巴比妥类药 物的鉴别通法） 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成 紫兰色的络合物。
取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲
.
➢三种内酰亚胺结构
OH
H O
HN NH
O 巴比妥酸
O
O
N NH
OH 单内酰亚胺
O
OH
NN
OH 双内酰亚胺
巴比妥酸的互变异构平衡
HO
OH
NN
OH 三内酰亚胺
.
O NH O NH
O
异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，
6（1H，3H，5H）嘧啶三酮
.
.
常见的巴比妥类药物
分类 药物名称 pKa
R1
O R1
R2 O
R2
NH X
N R3
R3 X
长效
巴比妥 7.8
C2H5-
C2H5-
HO
长效 苯巴比妥 7.4
C2H5-
C6H5
HO
中效 异戊巴比妥 7.9
C2H5-
Me2CHCH2CH2- H O
中效 环己巴比妥 7.5
C2H5-
HO
短效 戊巴比妥 8.0
N C O O C 2H 5
N
N
O
CH3
氟马西尼 （拮抗剂）
.
.
地西泮的合成
CH3
N
N
NHCH3
O
O CH3SO4-
Cl
(CH3)2SO4 Cl
Fe Cl
CO
HCl
ClCH2COCl Cl
CH3 O N C CH2 Cl
CO
(CH2)6N4 HCl Cl
CH3OH
CH3 O
N N
.
3-苯-5氯恩呢的合成
.
体内代谢
最主要的为C5位取代基的氧化： i. 主要产物醇或酸
ii. 含双键 环氧物 二醇化合物
iii. N-烃基化合物 N-去甲
iv. 含S化合物 脱S反应
v. 开环代谢
O
R1
NH2
O2
1,2
R1
NH 1
O
R2
NH
1,6
O
R2
NH2
O
R1 O O CHCNHCNH2
. R2
合成反应
O
H
OC2H5 R1X
• 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、 异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥 钠、海索比妥作用时间长短，并说 明理由。（结构P11）
.
理化性质及稳定性
弱酸性 成盐性 水解性
.
构效关系
O
R
1
3
R1 6 N
5
X
2
R2 4 NH
O3
C5位上的取代：两个H必须同时被取 代，4—8
C2－氧的改变 1位N原子上的改变
• 镇静催眠药（Sedative－hypnotics） • 抗癫痫药（Antiepileptics） • 抗精神失常药（Antipsychiatric
drugs） • 抗抑郁药 • 镇痛药 • 中枢兴奋药
.
镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋 受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡 眠状态。
O Cl3C CH2 O P OH
OH
三氯乙醇磷酸酯
.
O
CH3 CH2 O C NH2 C
CH3CH2CH2 CH2 O C NH2
O
眠尔通
O
O
R
1
3
R1 6 N
5
2X
R2 4 NH
O3
H2N C OC2H5 乌拉坦
.
三、巴比妥类药物 （Barbiturates）
结构通式：
O
R1
NH
X
R2
N
O R3
• 代谢研究：去甲基 和氧化
• 1,2位骈入三氮唑、 咪唑
• 4,5位骈入四氢噁 唑环
•. 以噻吩环代替苯环
构效关系
9 1 O • A环部分
8
A
N B
2 3
• B环部分
7 6
5 N 4 • C环部分
C
.
作用机理
• 与中枢的γ－氨基 丁酸（GABA）的 功能有关。
• 药物占据受体时， 可促进GABA与受 体结合而使Cl-通 F 道开放的频率增加， 而出现镇静、催眠 等作用。
醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类
.
第二节 抗癫痫药 （Antiepileptics）
癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电 症状表现：全身性发作（大发作和小发
抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦 虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用， 加大剂量不会引起麻醉。
.
第一节 镇静催眠药
• 苯二氮 卓 类 • 巴比妥类 • 其它类
.
一、苯二氮卓 类药物 Benzodiazepines
9 8
1
N
NHCH3
2
3
Cl 7
65
6' 1'
N4 O
2'
5'
3'
CH2CN
NO2
N
O
Cl
Cl
3-苯 -5-氯 恩 呢
机理：
OO N
H CH CN
KOH C H 3O H
Cl O N
KOH
C
CN
Cl
O OH N H C H CN
Cl ON
C CN
. Cl
O
N H
— H2O
C
CN
Cl
Nቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
CN
O
Cl
二、巴比妥类药物的发展历史
OH C l3C C H
OH 水合氯醛
Cl3C CH2OH 三氯乙醇
O
H+
C6H5
COOC2H5
COOC2H5 COOC2H5 C2H5ONa
O
CO
C6H5
NaO
COOC2H5
OC2H5 O
OC2H5
C2H5Br NaOC2H5
H
OC2H5
O
O C6H5
OC2H5
C2H5 O
OC2H5
O H2N C NH2
.
H
OC2H5
O
O
C6H5
NH O
C2H5
NH
O
四、其它类药物
O R1
OC2H5 R2X
H
OC2H5 C2H5ONa H
OC2H5 C2H5ONa
O
O
O R1
R2 O
O
O
OC2H5 H2N C NH2 R1 OC2H5 C2H5ONa R2
NH O
NH
O
.
苯巴比妥的合成
KCN CH2Cl
CH2CN H2O
CH2COOH
C2H5OH H2SO4
CH2COOC2H5
C2H5-
短效 司可巴比妥 7.9 CH2=CHCH2-
超短效 海索比妥 8.4
C2H5-
超短效 硫喷妥 7.6
C2H.5-
CH3 CH3(CH2)3CH
CH3 CH3(CH2)3CH
CH3 CH3(CH2)3CH
HO HO CH3 O HS
思考题
• 1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥 pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活 性，为什么？
4'
利 眠 宁 （ C h lo rd ia ze p o x id e ）
.
结构改造
9 8
1
N
NHCH3
2
3
Cl 7
65
6' 1'
N4 O
2'
5'
3'
4'
利 眠 宁 （ C h lo rd ia ze p o x id e ）
• N上的O和脒的结 构都不是活性必要 部分
• 5位芳环上引入 Cl,F；7位引入 NO2可使作用增强
异戊巴比妥的理化性质
• 溶解性 • 钠盐的稳定性 • 鉴别
.
钠盐水溶液不稳定
O
O
C2H5
NH
[H2O] C2H5
ONa
NH O
N O
H2N
.
• 异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水 解，故其注射液须制成粉末，密封 于安瓿，现配现用。
• 鉴别： 1、用过量的硝酸银试液，可生成 白色的二银盐沉淀。（巴比妥类药 物的鉴别通法） 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成 紫兰色的络合物。
取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲
.
➢三种内酰亚胺结构
OH
H O
HN NH
O 巴比妥酸
O
O
N NH
OH 单内酰亚胺
O
OH
NN
OH 双内酰亚胺
巴比妥酸的互变异构平衡
HO
OH
NN
OH 三内酰亚胺
.
O NH O NH
O
异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，
6（1H，3H，5H）嘧啶三酮
.
.
常见的巴比妥类药物
分类 药物名称 pKa
R1
O R1
R2 O
R2
NH X
N R3
R3 X
长效
巴比妥 7.8
C2H5-
C2H5-
HO
长效 苯巴比妥 7.4
C2H5-
C6H5
HO
中效 异戊巴比妥 7.9
C2H5-
Me2CHCH2CH2- H O
中效 环己巴比妥 7.5
C2H5-
HO
短效 戊巴比妥 8.0
N C O O C 2H 5
N
N
O
CH3
氟马西尼 （拮抗剂）
.
.
地西泮的合成
CH3
N
N
NHCH3
O
O CH3SO4-
Cl
(CH3)2SO4 Cl
Fe Cl
CO
HCl
ClCH2COCl Cl
CH3 O N C CH2 Cl
CO
(CH2)6N4 HCl Cl
CH3OH
CH3 O
N N
.
3-苯-5氯恩呢的合成
.
体内代谢
最主要的为C5位取代基的氧化： i. 主要产物醇或酸
ii. 含双键 环氧物 二醇化合物
iii. N-烃基化合物 N-去甲
iv. 含S化合物 脱S反应
v. 开环代谢
O
R1
NH2
O2
1,2
R1
NH 1
O
R2
NH
1,6
O
R2
NH2
O
R1 O O CHCNHCNH2
. R2
合成反应
O
H
OC2H5 R1X
• 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、 异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥 钠、海索比妥作用时间长短，并说 明理由。（结构P11）
.
理化性质及稳定性
弱酸性 成盐性 水解性
.
构效关系
O
R
1
3
R1 6 N
5
X
2
R2 4 NH
O3
C5位上的取代：两个H必须同时被取 代，4—8
C2－氧的改变 1位N原子上的改变