稀土氧化物

基于钆和锰的氧化物纳米粒子作为磁共振成像造影剂

摘要：磁共振成像技术已成为临床医学影像学检查的重要手段，磁共振成像造影剂也成为一种重要的临床诊断药物。当前，大多数的T1造影剂都是顺磁性的分子，主要是三价钆的螯合物，铁的氧化物等。而且近一段时间，人们研究了许多新的基于钆和锰的氧化物的造影剂。本文主要介绍基于钆氧化物和锰的氧化物的磁共振成像造影剂。

1、引言

磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)具有非侵入性、无辐射损伤的安全性，三维层析成像，加以涵盖质子密度、弛豫、化学位移等多参数特征以及高空间分辨率和高对比度的优势，已成为当代临床诊断中最有力的检测手段之一。

为了提高成像灵敏度，提高造影剂的弛豫效率，增强信号对比度和提高软组织图像的分辨率，人们开始研究磁共振成像造影剂。从1988年第一个MRI造影剂Gd—DTPA(钆二乙三胺五乙酸)投入市场以来，人们对MRI造影剂进行了大量的研发以满足提高磁共振成像的灵敏度、对比度和特异性的要求。

2、磁共振成像造影剂的原理

MRI造影剂本身不产生信号，通过改变体内局部组织中水质子的弛豫效率，与周围组织形成对比，从而达到造影目的。MRI造影剂为顺磁性或超顺磁性物质能同氢核发生磁性的相互作用。它们进入体内，将引起纵向弛豫速率(1／T )和横向弛豫速率(1／T )的改变。在顺磁物质存在下，其抗磁和顺磁贡献具有加和性，

即：(1／T i )观察=(1／T i)抗磁+ (1／T i )顺磁 (i=1，2)

在不存在溶质之间相互作用的情况下，溶剂的弛豫速率与所加顺磁物质的浓度(mmol／L)呈线性关系，即：

(1／T i)观察 =(1／T i )抗磁+Σc i [C] (i=1，2)

其中r 为顺磁物质的弛豫效率(Relaxivity，单位mmol／L·s)，求和是针对溶液中顺磁化合物的种类而言。

3、基于钆的纳米粒子的造影剂

顺磁性造影剂一般由顺磁性金属离子和配体组成，为T1类型造影剂，成像时相关部位变亮，又称阳性造影剂。顺磁性属离子主要有Gd，Dy， Mn 和Fe 离子等元素周期表中稳定价态的镧系和第四周过渡元素，其中三价的Gd具有7个不成对电子，电子自旋磁矩大，弛豫效率高，电场称，易与水配位，且配位水分子可达7～8个，是MRI造影剂的最佳选择。现在已经研究出数目众多的钆氧化物纳米粒子的造影剂。

（1）氧化钆纳米粒子

钆氧化物纳米粒子是钆的化合物中被用于做造影剂研究的最多的。合成氧化钆纳米粒子的主要是通过钆的盐的水解。不同的反应条件得到的氧化钆的粒子大小不同，其弛豫效率也不同。用不同的分子进行修饰对其成像的影响也不同。不同的外加磁场下，纳米粒子的弛豫效率也不同。

用一步法合成氧化钆纳米粒子较常见。用尿基均相沉淀法合成的纳米粒子：尿素、硝酸钆和硝酸镱溶于去离子水中，在室温下均匀搅拌两小时，所得溶液在

９０度条件下油浴３小时，洗涤、干燥，９００度条件下干燥４小时，再用ＰＥＧ修饰所得的离子粒径较大，其粒径在１００纳米左右，而用聚乙二醇二羧酸做溶剂和稳定剂加热直接合成的超微氧化钆纳米粒子粒径较小，经ＰＥＧ修饰后的粒子有较大的ｒ１值，外加磁场在１.５特斯拉时ｒ２／ｒ１的比值约为１.１，小于２，是较好的Ｔ１造影剂。研究表明，粒径在１－２.５纳米的氧化钆粒子ｒ１较大，粒子的构成和形态对弛豫效率的大小的影响不大，只有粒径对弛豫效率的影响最大。而相对于ＰＥＧ修饰的氧化钆纳米粒子，用ＤＥＧ修饰的氧化钆纳米粒子其修饰部分聚合度比较大，导致其粒子的粒径比较大，所以弛豫效率小。故ＰＥＧ修饰的氧化钆纳米粒子用于细胞内的磁共振成像还是有很大的发展前景。

稀土金属，如铥和镱掺杂的氧化钆纳米粒子作为成纤维细胞和吞噬细胞的荧光造影剂，是传统的氧化钆螯合物的造影剂弛豫效率２至３倍。其显示出上下转换荧光，还有非常好的磁性。

（２）基于钆的其他化合物纳米粒子

用葡聚糖修饰的水热合成法合成的磷酸钆纳米粒子，其ｒ１值较大，且ｒ２／ｒ１值接近１，是很好的Ｔ１造影剂；铕掺杂的磷酸钆纳米粒子在细胞标记和磁共振中被应用。柠檬酸修饰的三氟化钆纳米粒子也有较大的ｒ１，也可以作为磁共振造影剂。镱和铒掺杂的NaGdF4其ｒ２较大，可作为光学成像和磁共振成像的造影剂。钆、铒、镱等稀土金属的离子掺杂NaYF4、NaGdF4的纳米粒子表现出正向的Ｔ１对比增强，是上转换发光材料。

４、锰的氧化物纳米粒子

二价锰离子有５个不成对电子，能产生有效的正向对比增强，虽然有一定的毒性，也可以作为磁共振造影剂。第一个基于锰的造影剂是用共沉淀法制备的锰的硫化物的胶体悬浮液。多数锰二价氧化物纳米粒子在磁场较低时的ｒ１都比较小，而且在体内的时间较长。大剂量的锰的氧化物的造影剂（785 微克锰每毫升）是有毒的。

合成氧化锰纳米粒子的方法是热分解法，得到的纳米粒子的粒径为５到２０纳米。用锰的硝酸盐和油酸超纯水以及己烷加热回流，先生成锰的油酸盐，再将其油酸盐溶于１６碳烯并超声，将所得溶液在２８０度氩气氛围下进行加热３分钟，然后迅速降温，将溶液离心，再加入乙醇离心。去掉上清液，加入丙酮进行声波降解５分钟，重复一次。再加入环己烷，离心，取上层清液干燥即油酸修饰的二价氧化锰纳米粒子。

中空的氧化锰纳米粒子可应用于磁共振成像主要是由于大的亲水表面积，而且它的中空结构可以做治疗药物的载体。由于其ｒ１较小，ｒ２较大，主要用于体内的药物传输。用生物相容性好的亲水的Ｄ－葡萄糖醛酸修饰氧化锰纳米粒子的ｒ１值较大。

结论与展望：

顺磁性磁共振造影剂已经被应用于临床上疾病的诊断与治疗，但许多造影剂还存在一定的缺点，比如弛豫效率较小，在体内有毒性等。为了克服造影剂的这些缺点，我们应该做更广泛的研究，在Ｔ１造影剂方面，钆的超微氧化物纳米粒子的弛豫效率比较大，我们应该研究如何通过修饰提高其生物相容性，研究其代谢情况和降低在体内的毒性等。