G蛋白偶联受体研究进展 ppt课件

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配体结合域
A族受体的配体结合域 一类是小分子配体,小分子配体结合在受体跨 膜α螺旋形成的结合裂隙中。
经典的小分子配体有肾上腺素 (E)、去甲肾上腺素
(NE) 、多巴胺 (DA) 、 5- 羟色胺 (5-HT) 、组胺 (His) 、 乙酰胆碱 (Ach) 、前列腺素 (PGs) 、白三烯 (LTs) 和 嘌呤(purine)等。
C族,又称为神经递质/钙受体样受体族, 分为5 个亚族: ①谷氨酸受体; ②γ-氨基丁酸(GABA)受体; ③钙受体; ④鼻神经外激素受体; ⑤味觉受体。
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D族—真菌信息素(fungal pheromone)受体 E族—cAMP受体(cAMP receptor)
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ICL源自文库
胞内侧
TM1
TM7
胞外侧
ECL
牛视紫红质结构的模式图 医学资料
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目 前 只 有 一 种 GPCR 蛋 白 — 牛 视 紫 红 质 (bovine rhodopsin)的晶体三维结构被构建。 细胞质的末端区域通常被疏水残基所环绕 , 它们一同形成了G蛋白的结合位点。 牛视紫质受体在 C 末端有一段短的 α 螺旋 , 并与膜平行 , 称之为 TM8, 可能对于受体的 结构稳定起着重要的作用。 一些亚家族受体间存在着一些相似的结构 , 如几乎所有GPCR都具有二硫键等。
另一类是大分子肽类配体, 肽类配体主要结合 在受体的胞外结构域。
P物质、神经激肽 A、神经激肽 B、血管紧张素、
神经肽Y、白介素8,抗利尿激素等肽类配体。
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B族受体的配体结合域 与 A 族的肽类配体类似 ,B 族受体的肽类配体 结合部位主要位于受体的胞外结构域。 B族受体的N末端在大多数配体与受体的结合 中起关键作用。例如分泌素、血管肠肽、胰 高血糖素等肽类配体 , 它们不仅与受体的 N 末 端结合,而且与受体的ECL相互作用。
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GPCR的结构
GPCR的肽链
N末端,7个跨膜α螺旋(TM1→TM7)。
C 末端 ,3 个胞外环 (ECL1→ECL3) 及 3~4 个胞内环
(ICL1→ICL4)组成。
N端在胞外,常常被糖基化。 C端在胞内,多表现为磷酸化。 7个跨膜的α螺旋反复穿过细胞膜的脂双层。 不同GPCR跨膜螺旋区的氨基酸比较保守,而 C/N末端和回环区的氨基酸差异较大。
2. 质子化是GPCRs活化的关键
A 族 受 体 ICL2 上 有 一 保 守 的 DRY(Glu/Asp-Arg-
Tyr)基序,许多实验证明 ,当受体活化时,其Glu/Asp 发生质子化。
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在GPCR家族中,A族受体数目最多。 A族受体共有二十多个高度保守位点。 A族的12个高度保守位点功能见表。 B 族受体的 N 末端较长且较保守 , 主要结合一 些大的配基,如胰高血糖素、分泌素等。 C族受体的N未端(大约600个氨基酸)和C未端 都很长 , 在 C-Ⅰ与 C-Ⅱ间也由两个 Cys 形成二 硫键,C-Ⅲ环短并且高度保守。
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B族,又称为胰高血糖素/血管活性肠肽/降钙素 受体样受体族, 分为4个亚族: ①降钙素和促肾上腺皮质激素释放因子受体; ②甲状旁腺激素受体; ③胰高血糖素、类胰高血糖素肽、垂体腺苷 酸环化酶活化肽、血管活性肠肽和分泌素受 体; ④Latrotoxin受体。
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G蛋白偶联受体研究进展
G protein-coupled receptor, GPCR
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GPCR
G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR), 是人体内最大的蛋白质家族 ,迄今已报道了近 2000种 不同的GPCRs。 GPCRs因能结合和调节G蛋白活性而得名。 GPCRs的配体多种多样,包括生物胺、肽类、糖蛋白、 脂类、核苷酸、离子和蛋白酶等。 各种光、嗅、味的信号分子也由GPCRs介导。 大多数GPCRs通过G蛋白调节细胞内信号传递 ,例如, 刺激或抑制腺苷酸环化酶 (AC)和活化磷脂酶的活性 , 调节钾及钙离子通道的活性。 有些 GPCRs 通过酪氨酸激酶、 Src 、 Stat3 途经传递 信息,与细胞增值、细胞转化有关。
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人类基因组测序表明 , 约有 720 个基因参与了 GPCR的合成。 GPCR 功能失调会导致许多疾病的产生 ,如阿 尔 茨 海 默 氏 症 (alzheimers) 、 帕 金 森 症 (Parkinson disease)、侏儒症(midgetism)、色 盲症(acritochronacy)以及哮喘(asthma)等。 接近 50% 的药物是用 GPCR 作为它们的靶标。 对于GPCR的研究具有极其重要的意义。
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GPCR分类
A族，又称为视紫红质(rhodopsin) /β2肾上腺 素受体族，分为6个亚族: ①生物胺受体; ②胆囊收缩肽、内皮素、速激肽、神经肽 Y 等; ③非脊椎动物的视蛋白和缓激肽受体; ④腺嘌呤、大麻类、黑皮素及嗅觉受体; ⑤趋化因子、互补因子、促性腺激素释放激 素(GnRH)等; ⑥褪黑激素受体及其它。
在没有激动剂时,分子内相互作用力使GPCRs处于
静止 (非活性 )构象 , 当受体与激动剂结合或受体发 生突变时 , 破坏了受体分子内相互作用力 , 使受体 的关键序列暴露给 G 蛋白 , 从而活化 G 蛋白。可以 认为,分子内相互作用力遭到破坏是GPCRs活化机 制之一。使受体易于在活性构象和非活性构象之 间转变。
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C族受体的配体结合域 C族受体的配体主要有谷氨酸、GABA和Ca2+。 这些配体虽然分子小 , 但是其与 A 族小分子配 体在受体上的结合部位不同 ,均位于受体胞外 的N末端。
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GPCRs活化的分子机制
1. 分子内相互作用力使GPCRs处于静止构象