聚乙二醇-聚乳酸-聚甲基丙烯酸羟乙酯两亲性三嵌段聚合物的合成及其自组装研究

* E-mail: rian1971@ (Yan, J. J.), hujh@ (Hu, J. H.) Received June 9, 2012; revised July 9, 2012; published online July 17, 2012. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 50873029, 51073042, 51103026), the Shanghai Scientific and Technological Innovation Project (No. 11JC1400600), the Natural Science Foundation of Shanghai City (No. 11ZR1403100), and the Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education (No. 20110071120006). 国家自然科学基金(Nos. 50873029, 51073042, 51103026)、上海科技创新行动计划(No. 11JC1400600)、上海市自然科学基金(No. 11ZR1403100)和高等 学校博士学科点专项科研基金(No. 20110071120006)资助项目.
Abstract Amphiphilic copolymers that can assemble into core-shell micelles in aqueous media have potential application as drug carriers for controlled-release. In this article an amphiphilic triblock copolymer poly(ethylene oxide)-block-poly(lactic acid)-block-poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (PEG-b-PLA-b-PHEMA) was synthesized by ring-opening reaction and atom transfer radical polymerization. The polymers were characterized by 1H NMR, FT-IR and gel permeation chromatography. In aqueous solution, PEG-b-PLA-b-PHEMA can self-assemble into micelles. Characterized by DLS and TEM, micelles are found to be spherical with uniform size. Large numbers of hydroxyl groups on the PHEMA chain offer reaction sites for subsequent functional modification, which make it a promising platforms for drug delivery systems. Keywords amphiphilic; ATRP; PLA; PHEMA; micelle
目前, 仅有少数的研究报道通过内酯的开环反应以 及可控活性自由基聚合制备聚酯和聚丙烯酸酯的嵌段 共聚物[11～13]. 这两类聚合物中, 聚乳酸(PLA)具有良好 的生物相容性和生物降解性[14], 聚甲基丙烯酸羟乙酯 (PHEMA)具有很好的血液相容性[15], 并被大量应用于 隐形眼镜, 两者在生物医药领域均是非常重要的聚合物 材料. 王彬等[16]制备了 PEG-PLA 纳米微球, 证实了其 作为纳米药物载体的可行性、稳定性. 本文成功利用丙 交酯的开环反应和原子转移自由基聚合将聚乙二醇、聚 乳酸和聚甲基丙烯酸羟乙酯结合起来, 目前尚未见文献 报道. 所制备的线性三嵌段共聚物在水溶液中自组装形 成胶束(由疏水性的 PLA 链段形成内核, 亲水性 PEG 链 和 PHEMA 链形成壳层), PHEMA 链上的大量羟基为功 能化改性提供了反应位点, 使其在药物控释方面有很好 的发展前景.
摘要 具有生物相容性的两亲性嵌段共聚物在水中易形成胶束, 在医学诊断、体内药物缓释及药物靶向输送方面具有 广阔的应用前景. 利用二嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)引发甲基丙烯酸羟乙酯的原子转移自由基聚合, 制备 了两亲性三嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸-聚甲基丙烯酸羟乙酯(PEG-PLA-PHEMA), 利用凝胶渗透色谱(GPC), 红外光 谱(FT-IR), 1H NMR 表征了其聚合物组成; 然后利用透析法制备了不同分子量的聚合物胶束, 动态光散射(DLS)和透射 电镜(TEM)结果表明其形貌规整、尺寸均一, 而且胶束粒径在 PEG 和 PLA 链段长度不变的条件下, 随 PHEMA 链段的 变长而增大. PHEMA 链上大量羟基的存在为聚合物胶束的功能化改性提供了反应位点, 加上本身完全由具良好生物相 容性的聚合物制备, 使其在可控药物释放方面具有很大的应用潜力. 关键词 两亲性; 原子转移自由基聚合; 聚乳酸; 聚甲基丙烯酸羟乙酯; 胶束
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© 2012 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS
Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 2166～2170
Chinese Journal of Organic Chemistry
负载在核中, 利用胶束达到增溶、降低毒性、提高血液 循环时间的目的[5]. 此外聚合物胶束粒径一般在 20～ 200 nm 之间, 可以进入血管, 并由于 EPR (enhanced permeation and retention)效应对癌细胞有被动靶向能 力[6].
聚酯和聚丙烯酸酯是聚合物胶束最常见的成分. 聚 酯如聚丙交酯、聚己内酯等一般作为疏水链, 具有生物 降解性和生物相容性; 聚丙烯酸酯虽然无法降解, 但其 通过改变单体种类可以轻松的达到调节聚合物链性能 的目的, 比如亲疏水性[7]、pH 敏感性和温敏性[8]. 这些 特点使得将两者结合起来的两亲性嵌段聚合物具有性 能可调控性和部分可降解性[9]. 茹敏良等[10]制备了聚甲 基丙烯酸羟乙酯-聚(N-异丙基丙烯酰胺)-聚丙烯酸三元 共聚物, 可以通过改变聚合物的结构调整所制备胶束的 性能. 聚酯和聚丙烯酸酯在聚合物合成中已得到广泛的 应用.
有 机 化 学 DOI: 10.6023/cjoc201206009
Chinese Journal of Organic Chemistry
研究简报
NOTE
聚乙二醇-聚乳酸-聚甲基丙烯酸羟乙酯两亲性三嵌段聚合物的 合成及其自组装研究
席陈彬 a 杨 东 a 李 静 b 晏建军*,b 胡建华*,a
(a 复旦大学高分子科学系 聚合物分子工程国家重点实验室 上海 200433) (b 第二军医大学东方肝胆外科Байду номын сангаас院肝外一科 上海 200438)
将 PEG-PLA 4 g (0.435 mmol)置于 50 mL 三口瓶中, 加入 0.053 g DMAP (0.435 mmol), 抽真空充氮气, 重复 数次. 氮气保护下加入二氯甲烷 15 mL, 三乙胺 0.12 mL (0.87 mmol). 冰浴下慢慢滴入 2-溴异丁酰溴 0.11 mL (0.87 mmol), 继续在冰浴下搅拌 1 h, 然后在室温反应 24 h. 用 80 mL 二氯甲烷稀释后依次用饱和碳酸氢钠和 饱和食盐水洗三遍, 用无水硫酸镁干燥过夜, 浓缩后沉 淀于乙醚, 真空干燥得到白色固体, 产率 90.3%. 1H
Synthesis and Self-assembly of Poly(ethylene oxide)-bpoly(lactic acid)-b-poly(2-hydroxyethyl methacrylate) Amphiphilic Triblock Copolymer
Xi, Chenbina Yang, Donga Li, Jingb Yan, Jianjun*,b Hu, Jianhua*,b
目前正在开发的药物中有将近一半水溶性很差, 这 很大程度上制约了其投入应用[1]. 表面活性剂胶束可以 对疏水性药物起到增容作用, 但其具有较高的临界胶束 浓度(CMC)、较差的稳定性. 两亲性嵌段共聚物胶束具
有低 CMC, 更好的热稳定性[2], 在疏水性药物的负载与 可控释放方面具有更好的应用价值[3,4]. 两亲性嵌段共 聚物由疏水链和亲水链构成, 在水溶液中可以自组装成 疏水性核以及亲水性壳层. 药物可以通过疏水相互作用
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
DL-丙交酯购于 TCI 试剂, 聚乙二醇(PEG5000)、2溴异丁酰溴、溴化亚铜购于 Sigma-Aldrich, 2,2-联吡啶购 于百灵威试剂, 甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、辛酸亚锡 购于 aladdin 试剂, 三乙胺(TEA)购于上海化学试剂厂. 甲苯使用前用钠回流至二苯甲酮变紫色后收集馏分. 溴 化亚铜用乙酸室温搅拌过夜后一次用乙醇、乙醚和丙酮 洗三次, 然后真空干燥 24 h. DL-丙交酯使用前用乙酸乙 酯重结晶两次, 40 ℃真空干燥 24 h, 再放入装有 P2O5 的干燥器过夜. 甲基丙烯酸羟乙酯使用前过碱性氧化铝 柱子, 然后减压蒸馏.
(a State Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers, Department of Macromolecular Science, Fudan University, Shanghai 200433)
(b Department of Hepatic Surgery I, Secondary Military Medical University, Shanghai 200438)
1.2 实验方法
1.2.1 PEG-PLA 嵌段共聚物的合成 在 10 mL 的反应管中加入 1 g PEG, 加入 5 mL 无水
甲苯, 共沸除水. 待甲苯基本蒸完时加入提纯后的 DL丙交酯 1 g, 30 mg/mL 辛酸亚锡的甲苯溶液 0.167 mL (SnOct2 占反应物总质量的 0.25%), 将反应管恒温于 70 ℃真空脱气 2 h. 密封处理后升温至 160 ℃反应 2 h. 将 反应混合物溶于二氯甲烷, 然后加入大量的[V(乙醚)∶ V(石油醚)＝1∶1 的溶剂中, 重复沉淀三次, 将白色固 体置于 40 ℃真空干燥, 得到白色产物, 产率 88.1%. 1H
聚合物红外光谱用 Nicolet 6700 傅立叶红外光谱仪
NOTE
测定, 核磁共振谱在 Bruker DMX 500 核磁共振仪上测 定, 凝胶渗透色谱在 HP1100 GPC 凝胶色谱仪上测量, 流动相为四氢呋喃(THF), 胶束的粒径分布通过动态光 散射 Malvern autosizer 4700 表征, 透射电镜在 JEOL JEM 2100 F 上测定, 将样品在水中的分散液滴到覆有 碳膜的铜网上, 自然干燥后进行 TEM 测试.
NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.24 (d, HOCH(CH3), PLA term. unit), 1.46 (d, CHCH3, PLA chain), 3.23 (s, OCH3, term. PEG), 3.50 (s, OCH2CH2O, PEG chain), 5.20 (q, CH(CH3), PLA chain). 1.2.2 PEG-PLA-Br 大分子引发剂的制备