视神经脊髓炎谱系疾病-陈文珍

2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定了新 的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将 NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此， NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主 要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱 髓鞘疾病谱
因为在随后的观察研究中发现： 1）NMO和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异； 2）部分NMOSD患者最终转变为NMO； 3）AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但 目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。
2.2.2 ON/r-ON： ： 部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整个病程中均表现 为单一的视神经受累症候。ON可以为单次或复发病程， 每次ON发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例 在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。
2.2.3 TM/LETM/r-LETM： 部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突 出表现为单一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病 程，影像学病变长度多超过3个椎体节段，且多为横贯性 受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段 或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现 其他部位受累表现。
病因&流行病学
长期认为是MS的临床亚型， AQP4-IgG阳性彻底分开 水通道蛋白－4(aquaporin－4, AQP4)抗体(AQP4－IgG) 是与NMOSD发病密切相关的生物学标志物。然而，AQP4 －IgG阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管有人 指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody, MOG－Ab)在 AQP4－IgG阴性患者中产生独特的临床特征，但仍不能全 面解析NMOSD复发的影响因素。

一、颅内病灶
MRI 表现归类
1、围绕脑室系统的室管膜周 围病 1）围绕三脑室及大脑导水管 的间脑病灶
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MRI 表现归类
一、颅内病灶 1、围绕脑室系统的室管膜周 围病 2）四脑室旁的脑干背侧病灶
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一、颅内病灶
MRI 表现归类
1、围绕脑室系统的室管膜周 围病 3）围绕侧脑室的室管膜旁病 灶
NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上患者为多
时相病程；约60％的患者在1年内复发，90％的患者在3年 内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障 碍、尿便障碍。
病理
脱髓鞘\硬化斑\坏死 伴血管周围炎性C浸润 与经典MS不同
病变主要累及视神经\视交叉\脊髓(胸&颈段) 病变多分布于室管 膜周围AQP4高表达区域，如延髓最 后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼 胝体、大脑半球白质等 脊髓坏死\形成空洞 胶质细胞增生不显著 坏死反映炎症过程严重
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诊断&鉴别诊断
NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；A：延髓病变；B：急性期延髓病变强化；C：最后区 线状病变；D：最后区片状病变，与颈髓病变相连；E/F：第四脑室周围分布病灶；G： 丘脑、下丘脑、第三脑室周围病灶；H/I：大脑半球病灶体积较大且融合，弥漫云雾状 ；J：胼胝体较弥漫病灶；K/L：病变沿椎体束走行，累及大脑脚 图三 NMOSD患者MRI检查显示颅内病变（箭头所示）
2.3 NMOSD的实验室检查
2.3.2 血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有 的生物免疫标志物，具有高度特异性。目前检测方法众多， 公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光 法（cell based transfection immunofluorescence assay，CBA）及流式细胞法，其特异度高达90％以上， 敏感度高达 70％。酶联免疫吸附法测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）AQP4-IgG较敏感，但 有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争 议。因此，对ELISA 结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病 例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采用CBA法检 测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。
NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；ON：视神经炎；A：单侧ON；B:急性期视 神经强化；C:双侧ON，病变节段＞1/2;D:病变累及视交叉
图一 NMOSD患者MRI检查显示视神经病变（箭头所示）
NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；A：显示脊髓长节段损害；B：为A图病灶轴位图，呈 中央型损害；C：显示脊髓呈长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀；D：急性期病变明 显强化；E：慢性恢复期脊髓变细；F：为E图病灶的轴位图；G：慢性恢复期病变间断 不连续状 图二 NMOSD患者MRI检查显示脊髓病变（箭头所示）
视神经脊髓炎谱系疾病
Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders NMOSD
——神经病学进展
上海第十人民医院 陈文珍
概念
视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)是视
神经&脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓 鞘病变。
Devic(1894)复习了16例病例&他本人见到的1例 死亡病例, 临床特征: 急性或亚急性起病, 单眼或双眼失明 其前或其后数日、数周伴横贯性或上升性脊髓炎 后称 Devic病&Devic综合征
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一、颅内病灶
2、大脑半球白质病灶
MRI 表现归类
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一、颅内病灶
3、皮质脊髓束病灶
MRI 表现归类
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MRI表现归类
脊髓炎病灶 88%复发型脊髓纵向融合 病变>3个脊柱节段 通常6~10个节段 常见脊髓肿胀&钆增强
临床表现
1.在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合； 合并或不合并AQP4-IgG阳性； 合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病， 如干燥综合征、 系统性红斑狼疮、桥本氏病等； 合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、 SSA、SSA等情况。
2. 急性起病(数h/数d) ���单眼视力部分\全部丧失 ���视力丧失前1~2d眶内疼痛, 眼球运动\按压明显 ���眼底: 视神经乳头炎或球后视神经炎
辅助检查
2.3 NMOSD的实验室检查
2.3.1 脑脊液（CSF）：多数患者急性期CSF白细胞＞ 10×10^6/L，约1/3患者急性期CSF白细胞＞50×10^6/L， 但很少超过 500×10^6/L。部分患者CSF中性粒细胞增高， 甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（OB）阳性率＜ 20％，CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L。
2.3 NMOSD的实验室检查
2.3.3 血清其他自身免疫抗体检测：约近50％NMOSD 患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体 （ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。 合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。
2.3 NMOSD的实验室检查
2.3.4 NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观 察发现，有20％-30％的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最 近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突 胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体阳性较高。这些病例发病更 年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻， 复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并 N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进 一步观察研究。
2.4 NMOSD的视功能相关检查
（1）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留 视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（2） 视野： 可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。 （3）视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延 长，严重者引不出反应。（4）OCT 检查：多出现较明显 的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。
��� 急性脊髓炎伴Lhermitte征\阵发性强直性痉挛& ��� 神经根痛见于约1/3复发型患者
4. 多数NMO为复发病程 ���70%的病例数d内出现截瘫 ���约半数患者受累眼发生全盲 ���少数患者为复发型病程, 其中约1/3发生截瘫, ��� 约1/4视力受累 ���临床事件间隔数月~半年 ���孤立的ON &脊髓炎也可复发
白种人有MS种族易感性, 脑干病损为主（100:1）
非白种人有NMO易感性, 视神经&脊髓损害常见 可能与遗传素质&种族差异有关 女男患病比例高达（9-11）:1
NMOSD具有基因易患性，其发病与复发存在地域性和季 节性差异。90%以上的NMOSD患者与HLA等位基因 DRB1*0501与DRB1*0301密切相关。在白种人或高加索人 群中，最常见的是DRB1*0301，黑种人或亚洲人的NMO发 病主要与DRB1*0501相关。 NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性 红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。
围绕脑室系统的 室管膜周围病灶白质病 灶
四脑室旁的脑 干背侧病灶 围绕侧脑室的 室管膜旁病灶
颅内 皮质脊髓束病灶
NMOSD
视神经
脊髓
非特异性病灶
NMOSD的临床表现及分型
青壮年起病, 中位发病年龄39岁，女性多发。 NMOSD的临床表现与MRI影像特征 NMOSD有6组核心 临床症候 其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像 表现最具特征性。 需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时 支持NMOSD的诊断特异性最高， 如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊 断的特异性会有所下降（ON的MRI特征可以为阴性，后三 组临床症候可以为阴性）。结果见表1、 图1-3。
2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名 为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis
optica spectrum disorders，NMOSD）。 临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形 式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性， 例如单发或复发性ON（ON/r-ON） 、单发或复发 性LETM（LETM/r-LETM）、伴有风湿免疫疾病或 风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等， 它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部 分病例最终演变为NMO。
2.2.4 延髓最后区综合征： 部分NMOSD 病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突 出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最 后区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦 可无任何症候。
2.2.5 其他脑病类型： 部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与 NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。（1）脑干及第 四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（2）下丘 脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体 温调节障碍等；（3）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、 反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（4）可无任何症候。
��� 亚急性起病1~2个月症状达高峰 ��� 少数呈慢性起病, 数月内视力逐渐丧失
3. 急性横贯性脊髓炎: 脊髓急性进行性炎症性 脱髓鞘病变 ���已证实多为MS, 呈单相型或慢性多相复发型
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临床常见播散性脊髓炎 体征呈不对称&不完全性 数h\数d进展性轻截瘫, 双侧Babinski征 躯干感觉障碍平面&括约肌功能障碍等
NMOSD临床表现形式
2.2.1 NMO： 传统NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在18世 纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相 快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维 克氏病（Devic disease）。随后研究发现80％-90％的 NMO病例临床表现为多时相复发过程，约50％合并有脑 内受累表现。