第八章 镇痛药
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第八章 镇痛药
Analgesics
1
镇痛药（Analgesics）
Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics. There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.
30
在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼 （Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼 和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。
名称 哌替啶 芬太尼 相对强度 1 550 治疗指数LD50/ED50 4.8 77
美他佐辛
喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为κ受体激动 剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属
非那左辛（Phenazocine） 为μ受体激动剂， 镇痛作用约为吗啡10倍
24
拮抗性镇痛药。
喷他佐辛 Pentazocine
HO
镇痛新 部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 副作用小，成瘾性小
H3C N
9 1 14 13 15 6 16
RO 3
O
O
氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮: R = Me；
14
3）其他部位的修饰
在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基称为羟吗啡酮 （Oxymorphone）镇痛 作用强于吗啡，但副作 用也增大；将羟吗啡酮 的3位羟基甲基化得到 羟考酮（Oxycodone）
Pethidine(哌替啶)
26
N-Methyl group modification
H5C6 CO2C2H5 R= N R CH2CH2CH2NH CH2CH2
Piminodine(匹米诺定，去痛定) (8-25)
R=
NH2 (8-26) Anileridine(阿尼利定)
Substitute N-methyl group of piperidine ring in Peperidine by bigger volume group to produce stronger analgesic activities, such as Piminodine(匹米诺定，去痛定)，Anileridine(阿尼利定)，et al for clinical usage
ED50/mg· -1 kg 6.0 0.011
LD50/mg· -1 kg 29.0 3.1
阿芬太尼
舒芬太尼 卡芬太尼
0.044
0.00071 0.00034
137
8500 17800
47.5
17.9 3.4
1080
25200 10000
31
瑞芬太尼（Remifentanil）
新的选择性μ 受体激动剂，作用强于阿芬太尼15-30倍。镇 痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非 特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累 积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身 麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。
H 3C N
1 13 9 14 15 6 16
HO
3
O CH O 3
米托帮
16
4）吗啡的N-CH3
吗啡的N-CH3去除后活性丧失；
被大基团取代 N上甲基 被烯丙基取代
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 被环丙甲基取代 被环丁甲基取代
活性下降，苯乙基吗啡除外 烯丙吗啡（部分激动剂）
纳洛酮 专一拮抗剂 纳曲酮 纳布啡，镇痛作用增加
1968年证明其绝对构型。
6
2、吗啡的化学结构
含5个手性中心（5R，6S，9R， 13S和14R），B/C环呈顺式， C/D环呈反式，C/E环呈顺式
3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环
32
羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）
COC2H5 C6H5CHCH2 OH
CH3
是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法） 为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机 理和药物-受体相互作用的工具药物
N
N
Ph
33
哌啶类小结
O O 4 . HCl N
盐酸哌替啶
20
高效镇痛药
H3C N
H3C N
CH3 OH CH2CH2CH3
CH3 OH CH2CH2CH3
HO O
HO
O
OMe
OMe
2000-10000倍
埃托啡（Etorphine）
1.2万倍
二氢埃托啡（Dihydroetorphine）
21
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
22
1、吗啡烃类化合物
吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和 一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 结构比吗啡简单，更容易合成
3、吗啡的化学性质
2）吗啡的脱水重排
H3C N H3C
N HCl或 H3PO4
HO
O
OH
HO H3C
OH
阿朴吗啡
N H
HNO3
吗啡在酸性水溶液 中加热，经脱水重 排，生成阿扑吗啡 （Apomorphine）， 其对呕吐中枢有显 著兴奋作用，临床 用作催吐剂
O
O
10
4、吗啡的结构改造
吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作 用 临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。
2
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消 除的药物
不影响 不干扰 不影响 锐痛，
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等 作用强
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
3
麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)
左啡诺(Levorphanol), 镇痛作用约为吗啡的4倍
布托啡诺（Butophanol） 是μ受体拮抗剂，κ受体 激动剂，成瘾性小，具有 激动-拮抗双重作用
23
2、苯并吗喃类化合物
吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物 C、D环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较 低的成瘾性和较小的依赖性
H5C6
OCOC2H5 CH3
H5C6
OCOC2H5 CH3
*
N CH3 ¦ : trans 3-CH 3 /4-C6H5 Á (8-23) α-Prodine, 阿法罗定 N
*
CH3 ¦ : cis 3-CH3 /4-C6H5 Â (8-24) β-Prodine ,倍他罗定
28
Substitute 4-phenyl by 4-phenylamino
H N
25
3、哌啶类化合物 (piperidines)
Removing rings B, C, and D of Morphine Rings B,C, and D are not essential for analgesic activity Piperidine analgesics are faster acting and have shorter duration Piperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centre
12
2）吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚化或酯化 镇痛作用增强，成瘾性加 强。 将吗啡分子中两个羟基酯 化，其二乙酸酯称为海洛 因（Heroin，2.4倍）镇痛 作用强于吗啡。
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
海洛因
13
3）其他部位的修饰
将吗啡结构中7、8位双 键氢化还原，6位醇羟基 氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone）， 镇痛作用为吗啡8-10倍； 将氢吗啡酮的3位羟基甲 基化得到氢可酮 （Hydrocodone）。
麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、 能成瘾癖的药品 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
4
一、天然活性成分
5
1、吗啡的发现
公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1925年才阐明其化学结构 1952年全合成成功
17
4）吗啡的N-CH3
纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮
18
5、从蒂巴因的结构修饰
蒂巴因
以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成 的化合物，其镇痛作用与吗啡相当
19
将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化 合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托 啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大， R′为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增 长时，作用减弱
阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应较少
35
哌替啶的合成
O NH 2 30 C
.
HO HO
29
4,4-disubstituted fentanils
阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和 卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安 全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临 床通常用于手术中辅助麻醉。治疗指数LD50/ED50
4-苯氨基哌啶类化合物
O
N H N
O O
4
. HCl N
哌替定
Fentanyl(芬太尼）
When 4-phenyl group in meperidine ring was substituted by 4-phenylamino group, a new kind of drugs, Fentanyl(芬太尼), was found.
H 3C N
1 16 9 14 15 6
HO
13
RO 3
O
O
羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强 于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me
15
3）其他部位的修饰
在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到米托帮 （Metopon），其镇 痛作用与成瘾性分化 较为显著，镇痛作用 比吗啡强3倍，而且成 瘾性小。
27
Modification of 4-carbethoxyl group
Replacement of the 4-carbethoxyl group in meperidine by acyloxyl group gave better analgesic, as well as spasmolytic, activity. Alphaprodine( α-Prodine, 阿法罗定) has equivalent activity with morphine The activity of Betaprodine(β-Prodine ,倍他罗定）is 5 times as potent as that of morphine.
7
吗啡的构象
B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式
8
3、吗啡的化学性质
1）吗啡的氧化
由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶 液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡 （Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、 N-氧化吗啡
伪吗啡
N-氧化吗啡
9
缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用，故忌持续 应用。
11
1）吗啡3位酚羟基醚化
吗啡3位酚羟基醚化常 可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳。 甲基化得到可待因 （Codeine, 15/100) 乙基化得到乙基吗啡 （Ethylmorphine, 10/100）
可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5，
作用↓，成瘾性↓
O O N
O
O
NH 2
O CH 3
N
H
N N
阿尼利定
阿法罗定
芬太尼
34
代表药物——盐酸哌替啶
Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙 酯盐酸盐 水解性 （酯）
O O
4
.
Analgesics
1
镇痛药（Analgesics）
Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics. There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.
30
在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼 （Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼 和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。
名称 哌替啶 芬太尼 相对强度 1 550 治疗指数LD50/ED50 4.8 77
美他佐辛
喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为κ受体激动 剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属
非那左辛（Phenazocine） 为μ受体激动剂， 镇痛作用约为吗啡10倍
24
拮抗性镇痛药。
喷他佐辛 Pentazocine
HO
镇痛新 部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 副作用小，成瘾性小
H3C N
9 1 14 13 15 6 16
RO 3
O
O
氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮: R = Me；
14
3）其他部位的修饰
在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基称为羟吗啡酮 （Oxymorphone）镇痛 作用强于吗啡，但副作 用也增大；将羟吗啡酮 的3位羟基甲基化得到 羟考酮（Oxycodone）
Pethidine(哌替啶)
26
N-Methyl group modification
H5C6 CO2C2H5 R= N R CH2CH2CH2NH CH2CH2
Piminodine(匹米诺定，去痛定) (8-25)
R=
NH2 (8-26) Anileridine(阿尼利定)
Substitute N-methyl group of piperidine ring in Peperidine by bigger volume group to produce stronger analgesic activities, such as Piminodine(匹米诺定，去痛定)，Anileridine(阿尼利定)，et al for clinical usage
ED50/mg· -1 kg 6.0 0.011
LD50/mg· -1 kg 29.0 3.1
阿芬太尼
舒芬太尼 卡芬太尼
0.044
0.00071 0.00034
137
8500 17800
47.5
17.9 3.4
1080
25200 10000
31
瑞芬太尼（Remifentanil）
新的选择性μ 受体激动剂，作用强于阿芬太尼15-30倍。镇 痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非 特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累 积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身 麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。
H 3C N
1 13 9 14 15 6 16
HO
3
O CH O 3
米托帮
16
4）吗啡的N-CH3
吗啡的N-CH3去除后活性丧失；
被大基团取代 N上甲基 被烯丙基取代
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 被环丙甲基取代 被环丁甲基取代
活性下降，苯乙基吗啡除外 烯丙吗啡（部分激动剂）
纳洛酮 专一拮抗剂 纳曲酮 纳布啡，镇痛作用增加
1968年证明其绝对构型。
6
2、吗啡的化学结构
含5个手性中心（5R，6S，9R， 13S和14R），B/C环呈顺式， C/D环呈反式，C/E环呈顺式
3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环
32
羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）
COC2H5 C6H5CHCH2 OH
CH3
是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法） 为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机 理和药物-受体相互作用的工具药物
N
N
Ph
33
哌啶类小结
O O 4 . HCl N
盐酸哌替啶
20
高效镇痛药
H3C N
H3C N
CH3 OH CH2CH2CH3
CH3 OH CH2CH2CH3
HO O
HO
O
OMe
OMe
2000-10000倍
埃托啡（Etorphine）
1.2万倍
二氢埃托啡（Dihydroetorphine）
21
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
22
1、吗啡烃类化合物
吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和 一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 结构比吗啡简单，更容易合成
3、吗啡的化学性质
2）吗啡的脱水重排
H3C N H3C
N HCl或 H3PO4
HO
O
OH
HO H3C
OH
阿朴吗啡
N H
HNO3
吗啡在酸性水溶液 中加热，经脱水重 排，生成阿扑吗啡 （Apomorphine）， 其对呕吐中枢有显 著兴奋作用，临床 用作催吐剂
O
O
10
4、吗啡的结构改造
吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作 用 临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。
2
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消 除的药物
不影响 不干扰 不影响 锐痛，
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等 作用强
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
3
麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)
左啡诺(Levorphanol), 镇痛作用约为吗啡的4倍
布托啡诺（Butophanol） 是μ受体拮抗剂，κ受体 激动剂，成瘾性小，具有 激动-拮抗双重作用
23
2、苯并吗喃类化合物
吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物 C、D环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较 低的成瘾性和较小的依赖性
H5C6
OCOC2H5 CH3
H5C6
OCOC2H5 CH3
*
N CH3 ¦ : trans 3-CH 3 /4-C6H5 Á (8-23) α-Prodine, 阿法罗定 N
*
CH3 ¦ : cis 3-CH3 /4-C6H5 Â (8-24) β-Prodine ,倍他罗定
28
Substitute 4-phenyl by 4-phenylamino
H N
25
3、哌啶类化合物 (piperidines)
Removing rings B, C, and D of Morphine Rings B,C, and D are not essential for analgesic activity Piperidine analgesics are faster acting and have shorter duration Piperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centre
12
2）吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚化或酯化 镇痛作用增强，成瘾性加 强。 将吗啡分子中两个羟基酯 化，其二乙酸酯称为海洛 因（Heroin，2.4倍）镇痛 作用强于吗啡。
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
海洛因
13
3）其他部位的修饰
将吗啡结构中7、8位双 键氢化还原，6位醇羟基 氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone）， 镇痛作用为吗啡8-10倍； 将氢吗啡酮的3位羟基甲 基化得到氢可酮 （Hydrocodone）。
麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、 能成瘾癖的药品 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
4
一、天然活性成分
5
1、吗啡的发现
公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1925年才阐明其化学结构 1952年全合成成功
17
4）吗啡的N-CH3
纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮
18
5、从蒂巴因的结构修饰
蒂巴因
以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成 的化合物，其镇痛作用与吗啡相当
19
将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化 合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托 啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大， R′为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增 长时，作用减弱
阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应较少
35
哌替啶的合成
O NH 2 30 C
.
HO HO
29
4,4-disubstituted fentanils
阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和 卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安 全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临 床通常用于手术中辅助麻醉。治疗指数LD50/ED50
4-苯氨基哌啶类化合物
O
N H N
O O
4
. HCl N
哌替定
Fentanyl(芬太尼）
When 4-phenyl group in meperidine ring was substituted by 4-phenylamino group, a new kind of drugs, Fentanyl(芬太尼), was found.
H 3C N
1 16 9 14 15 6
HO
13
RO 3
O
O
羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强 于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me
15
3）其他部位的修饰
在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到米托帮 （Metopon），其镇 痛作用与成瘾性分化 较为显著，镇痛作用 比吗啡强3倍，而且成 瘾性小。
27
Modification of 4-carbethoxyl group
Replacement of the 4-carbethoxyl group in meperidine by acyloxyl group gave better analgesic, as well as spasmolytic, activity. Alphaprodine( α-Prodine, 阿法罗定) has equivalent activity with morphine The activity of Betaprodine(β-Prodine ,倍他罗定）is 5 times as potent as that of morphine.
7
吗啡的构象
B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式
8
3、吗啡的化学性质
1）吗啡的氧化
由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶 液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡 （Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、 N-氧化吗啡
伪吗啡
N-氧化吗啡
9
缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用，故忌持续 应用。
11
1）吗啡3位酚羟基醚化
吗啡3位酚羟基醚化常 可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳。 甲基化得到可待因 （Codeine, 15/100) 乙基化得到乙基吗啡 （Ethylmorphine, 10/100）
可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5，
作用↓，成瘾性↓
O O N
O
O
NH 2
O CH 3
N
H
N N
阿尼利定
阿法罗定
芬太尼
34
代表药物——盐酸哌替啶
Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙 酯盐酸盐 水解性 （酯）
O O
4
.