无菌模拟灌装工艺验证-文档资料-精选文档

培养基灌装试验应用范围
• 无菌药品和生物制剂的生产 • 用无菌工艺进行医疗器械，人和动物保健 品的生产
法规要求 2019GMP
• • • • • • • • • • • • • 第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。 应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生 产中可能出现的各种干预和最差条件。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、 设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟 灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的 数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下 要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。
培养基灌装设计
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定义被模拟的工艺 定义使用的房间，灌装线和设备 使用的容器和密封的类型 灌装线的速度 灌装数量、批量 模拟过程中的干扰和中断的数目和类型 参与的人员数目 使用的培养基 灌装到容器内培养基的体积 培养条件，培养温度，培养时间 进行的环境监测 进行的测试及接受标准 选择的最差条件及其原理
其它法规要求
• EU
– guidelines in Annex 1 to UK cGMP’s – PICS publication PE 002-2 “Recommendation on the Validation of Aseptic Processes”( April 2000 )
• USA
– “Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” FDA 1987 – Reissued with updates in 2019
其它组织要求
• PDA Technical Report No 22 “Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products” 2019 (2019 revised) • PDA Technical Report No 36 “Current Practices in the Validation of Aseptic Processing”2019
培养基灌装的前提
• 洁净室环境达到设计要求 – 通风系统（ HVAC ）的确认 • 设备验证状态确认 – 生产线设备安装、运行和性能确认 – 设备的清洗和消毒 CIP,SIP – 湿热、干热灭菌工艺 – 除菌过滤的验证 – 容器 / 胶塞密闭性测试（ CCIT ） • 人员培训 – 无菌操作，无菌室行为 – 无菌更衣资格确认 – 无菌环境取样资格确认
容器灌装好培养基，半压塞状态装载冻干机 冻干机部分抽真空，室温放置一定的时间 用无菌空气破坏真空（不使用惰性气体），全压塞 压塞后轧盖
不同剂型对培养基灌装的要求
无菌粉末分装 • 干粉制剂
– 从产品加入灌装机一直到灌装结束 – 步骤 :
• 用无菌的惰性填充剂灌装替代药物粉末 (PEG 6000, 乳糖 ) • 再用无菌液体培养基（ TSB ）灌装
ห้องสมุดไป่ตู้定义 :
培养基灌装－采用培养基代替产品，按照 正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证 。
培养基灌装试验目的
目的：
– 评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌 产品的能力
– 证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行 – 证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行 – 评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分） – QAR 调查的手段 – 证明符合 cCMP 的要求 – 发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素
惰性介质的选择 ( 粉末分装 )
• 应采用无菌的惰性填充剂灌装 (PEG 6000, PEG 8000 、甘露醇、乳糖 ) • 填充量应该不能抑制微生物生长 • 填充在添加液体培养基后，应保证惰性介 质全部溶解
不同剂型对培养基灌装的要求
液体和冻干制剂
• 从药液除菌过滤 / 灭菌开始，到完成无菌灌装并包括部分 冻干程序 • 培养基灌装冻干模拟步骤：
培养基选择
– 适应广谱微生物生长 – 较好的澄明度，较小的粘度 – 可除菌过滤 \ 灭菌 ( 对于液体产品应采用和产品一致的灭 菌方法 ; 粉末产品应采用经过验证的灭菌方法 ) – 在某些情况下应该考虑使用厌氧性培养基 – 常用培养基： TSB\FTM – 应进行促生长实验， 5 天培养（应包括惰性物质使用浓 度的确认） ＜ 100CFU USP 标准菌株 环境分离菌株
无菌工艺模拟验证 - 培养基灌装试验
王新峰
QA/QC
人员
厂房设施
灭菌工艺
无菌保证
培养基灌装 HVAC ，水
日常监控 EM&PM
操作规程
内容
1. 培养基灌装的目的 2. 法规要求 3. 不同制剂工艺的培养基灌装（液体、冻干 产品，干粉分装产品）
4. 风险分析 5. 实验设计 6. 审计要点
培养基灌装试验的定义
– 也可以先灌 TSB ，再加 PEG 8000 或乳糖
设计过程中风险评估
• 确定、鉴别和评估无菌工艺过程步骤和干涉操作 是否潜在的影响产品的无菌保证水平
• 分析工艺流程，确定风险因素，选择合理的 “ 最 差 条件 ” 。用最差条件来对整个无菌工艺体系进行挑 战，从而确定无菌保证的可靠性。这些 “ 最差条件 ” 包括 : 容器尺寸、结构、生产速度、批量大小以及 操作条件等 • 风险评估结果应该和组织中股东和管理者进行交 流包括质量部门，并应该进行记录