水通道蛋白4在中枢神经系统中的分布及其调节
神经系统内水通道蛋白4的功能研究进展
所代替 ， 而使 Ａ Ｐ 从 Ｑ ４获得 对汞 制剂 不 敏感 的特 性 。 但 Ｆｉ ｒ等 （０ ２ 研 究 认 为 第 １９位 半 胱 氨 酸 残 ｒ ｅｉ ２０ ） ｇ ８ 基被 取代 决定 了 Ａ Ｐ 汞制 剂不 敏感 。 Ｑ ４对 Ａ Ｐ 的 分 布 具 有 高 度 选 择 性 。Ｎｅｅｅ 等 Ｑ４ ｉ ｓｎ ｌ （０ １ 的研 究 结 果显 示 ， Ｑ ４ｍＲ Ａ 在 胶 原 纤 维 ２０ ） Ａ Ｐ Ｎ 酸性 蛋 白 （ Ｆ Ｐ 免 疫 活 性 阴性 及 阳性 细 胞 上 都 有 ＧＡ ） 表达 ， 提示 神 经元 可 能 表 达 有 少 量 Ａ Ｐ 。但 大 多 Ｑ４ 数学者 的研 究认 为 Ａ Ｐ Ｑ ４主要 表达在 星 形胶 质 细 胞
障的修复 、 阻止神经元 的坏死 、 限制感染的细胞流窜 到 神经 实质 。但 是 ， 质 疤 痕 的形 成 也 具 有不 利 的 胶
一
面 ， 括抑 制损 伤 后 的脑 与 脊 髓 组 织 中轴 突生 长 包
级结 构是 含 有 大 约 ２０个 氨 基 酸 的 ６次 跨 膜 单 肽 ９
链 。第 ９ ４和 ２ ０位 的半 胱 氨 酸被 甘 氨 酸 或 精 氨 酸 １
质疤 痕 的愈合 ； 影响 神经信 号 的传 导 ； 能 够调 节 星 形 胶 质细 胞 对 Ｋ 还 和 谷 氨 酸 的 重摄 取 ； 变 神 改
经元 神 经递 质 的释 放 ； 与突 触 以及 细胞 间 隙连 接 的形 成等 。 上述 发 现 表 明 Ａ Ｐ 参 Ｑ ４不仅 是 影 响 中
生理科学进展 ２０ 第 ３ ０ ８年 ９卷 第 ３期
神 经 系统 内水 通 道 蛋 白 ４的 功 能 研 究 进 展 术
王纪防 吴 宁 李 锦
脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制
中国组织工程研究 第18卷 第2期 2014–01–08出版Chinese Journal of Tissue Engineering Research January 8, 2014 Vol.18, No.2P .O. Box 10002, Shenyang 110180 314www.CRTER .org刘健锋，男，1988年生，重庆市人，汉族，兰州大学在读硕士，主要从事高原动物对高原脑水肿的抗性机理研究。
通讯作者：邵宝平，博士，副教授，兰州大学生命科学学院，甘肃省兰州市 730000doi:10.3969/j.issn.2095-4344. 2014.02.025 []中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2014)02-00314-08 稿件接受：2013-11-19Liu Jian-feng, Studying for master’s degree, School of Life Sciences, Institute of Zoology, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, ChinaCorresponding author: Shao Bao-ping, M.D., Associate professor, School of Life Sciences, Institute of Zoology, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, ChinaAccepted: 2013-11-19脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制刘健锋1，丁艳平2，王建林1，邵宝平1 (1兰州大学生命科学学院，甘肃省兰州市 730000；2西北师范大学生命科学学院，甘肃省兰州市 730070)文章亮点：1 此问题的已知信息：在哺乳动物脑中主要表达的水通道蛋白是水通道蛋白1、水通道蛋白4和水通道蛋白9，其他的仅为零星表达。
水通道蛋白4在疼痛中的研究进展
水通道蛋白4在疼痛中的研究进展水通道蛋白（aquaporin，AQP）是一组能转运水的跨膜蛋白。
水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）有3个亚型：M23（32.2kDa）、M1（34.5kDa）、Mz（38.9kDa）。
AQP4在与软脑膜、室管膜、血管相邻的星形胶质细胞足突中密集表达，呈现极性分布。
它主要通过可逆性蛋白磷酸化来调节功能。
AQP4减少使痛觉减退，可导致皮质扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）伴随的局部组织缺氧。
AQP4可能参与头痛的调节，但在痛觉调节中的作用有待于进一步研究。
[Abstract] The aquaporins （AQPs）are a family of transcellular proteins which can transport water. Aquaporin4 （AQP4）has three subtypes：M23（32.2 kDa），M1（34.5 kDa）and Mz（38.9 kDa）. It displays a polarization pattern which is densely expressed in astrocyte foot processes adjacent to the cerebral pia mater，ependyma and blood vessels. Its function is mainly regulated by reversible phosphorylation of protein. A decline of AQP4 may cause hypalgesia and local tissue hypoxia during cortical spreading depression（CSD）. AQP4 may be involved in regulating headache，but it needs further research on the role of AQP4 in pain regulation.[Key words] Aquaporin-4；Astrocyte；Pain；Migraine；Cortical spreading depression疼痛是患者就医最普遍的原因，是临床上比较常见的症状，并逐渐被当作一种疾病来认识和治疗[1]。
水通道蛋白4抗体与视神经脊髓炎发病的相关性
水通道蛋白4抗体与视神经脊髓炎发病的相关性视神经脊髓炎（NMO）是一种特发性的，严重的，炎症性的中枢神经系统脱髓鞘性自身免疫性疾病。
水通道蛋白4抗体的发现，为NMO是一种独立的疾病提供了依据。
AQP4广泛分布于中枢神经系统，参与了脑脊液，星形胶质细胞的水的调解和运输。
NMO患者病灶AQP4减少或丢失，这说明AQP4与NMO 的发病是有相关性的。
标签：视神经脊髓炎，水通道蛋白4抗體视神经脊髓炎（NMO）是一种特发性的，严重的，炎症性的中枢神经系统脱髓鞘性自身免疫性疾病，选择性地损伤视神经和脊髓，又称为Devic’s疾病。
NMO是一个分布广泛，容易复发且预后不好的疾病。
尽管NMO主要侵袭视神经和脊髓，最终导致失明、瘫痪、死亡，但在疾病的过程中也可能引起脑损伤。
由于NMO的临床表现，免疫学，病理学，影像学的特征与多发性硬化（MS）有很多的相似性，因而很长一段时间NMO是一个独立的疾病还是MS的一个亚型一直争议不断。
2004年Lennon等在NMO患者血清中发现一种NMO-IgG高特异性自身抗体，该抗体的发现不仅为NMO是一种独立于MS的疾病提供了依据，而且作为了NMO的生物免疫学标记。
在后续的研究中发现，该抗体能选择性的与水通道蛋白4 （AQP4）结合，产生一系列的反应，最终导致疾病的发生，这说明NMO也是一种自身免疫通道疾病。
本文就AQP4与NMO的相关性做一综述。
1 AQP4的分布AQP4是中枢系统发现最早的水通道蛋白，广泛分布于中枢胶质界膜、室管膜、海马齿状回、下丘脑的视上核、室旁核、脑表面的软脑膜、小脑Purkinje细胞、脑干、视神经、星形胶质细胞、视网膜Müller 细胞、内耳支持细胞、嗅觉上皮支持细胞、脑微血管的细胞表面。
其中在与毛细血管、蛛网膜和软脑膜直接接触的星形胶质细胞及其终足上，靠近血管基底膜AQP4表达最为丰富。
有研究显示，AQP4还表达在脊髓灰质的胶质细胞及脊髓血管上皮细胞，另外还大量表达于脊髓前角运动神经元胞膜，但机制尚不清楚。
水通道蛋白-4
水通道蛋白-4毕业论文1 白家族,分布于高等脊椎动物上皮细胞或内皮细胞.结构上由28-KDa亚单位组成4聚体,每个亚单位构成孔径约0.38nm的水孔通道,在渗透压驱动下实现水双向跨膜转运【1】.目前11种亚型已经在哺乳动物中被确定(AQP0-10),各种亚型的体内分布具有组织特异性,其中水通道蛋白-4 (Aquaporin 4,AQP4)以极化形式集中分布于中枢神经系统脑毛细血管周边的星形胶质细胞足突或室管膜细胞【2】.血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)为脑内另1调控水平衡的复合体,由无窗孔的脑毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接,基底膜,星形胶质细胞等组成,介于血液和中枢神经系统(central nervous system,CNS)之间,限制血液中某些离子,大分子物质转移到脑实质,此屏障作用为维持CNS内环境稳定,保障脑功能正常行使提供了重要保障.BBB分化发育过程中脑毛细血管内皮细胞间紧密连接的形成虽被认为是其成熟的标志,但BBB生理功能的实现有赖于各组成成分间的相互作用.近来对星形胶质细胞调控BBB物质交换和脑内水平衡方面的作用日益受到重视,并认为与AQP4表达有关.本文就AQP4与血脑屏障发育及其完整性关系的研究进展作1 中华麻醉在线 https:// 2022年9月2综述.1.BBB分化发育过程中AQP4的表达目前由于对鸡胚视顶盖中血管及BBB分化的研究已较完善,因此常被用于BBB的研究模型.Nico及其同事【3】采用免疫细胞化学, 分子生物学技术研究了鸡胚视顶盖AQP4在BBB分化发育过程的动态表达.免疫电镜显示鸡胚视顶盖发育第9 d,BBB仅由不规则的内皮细胞组成,内皮细胞间紧密连接尚未形成,AQP4未见表达.待发育至第14 d,Western blot 技术首次在约30 kDa链附近检测出AQP4 的免疫活性,电镜下显示短的内皮细胞间紧密连接已形成,并串联构成BBB的微血管,星形胶质细胞间断黏附于血管壁,AQP4不连续地表达于血管周边,血管周围仍然存在小空隙.发育第20 d BBB成熟,内皮细胞间紧密连接形成,BBB微血管被星形胶质细胞紧紧包被,血管周边星形胶质细胞足突上的AQP4呈现强阳性表达,且冷冻断裂研究显示AQP4的正交排列阵也同步形成.而在啮齿类动物,BBB分化发育发生于出生后,AQP4表达与BBB发育也表现出1定的同步性.大鼠出生后脑毛细血管呈最大速率增殖,BBB逐步发育完全,脑内AQP4的首次检出也恰在出生后(生后第7 d的小脑内),且随BBB分化发育逐渐增加【4】.以上证据显示不论BBB于胚胎期发育完全的禽类还是出生后发育完全的啮齿类动物,AQP4表达与BBB分化发育都表现出1定意义的同步性,说明脑内水调控与血脑屏障关系密切.2.AQP4在BBB发育过程中的作用3水通道蛋白的表达与BBB生理功能间的联系在胚脑发育过程中得到了很好地体现.啮齿类动物胚脑发育之初,巨大的细胞外间隙(ECS)容纳着大量水和离子,仅通过简单扩散将其转移入血液,ECS 容积改变不明显.随着BBB分化发育,胶质细胞在脑毛细血管外层被膜形成,AQP4表达增多,待到脑发育后期BBB分化发育成熟时,ECS 内水及离子得以高效转运,ECS容积迅速减小,完成了脑的最后发育【4】.为进1步揭示AQP4在BBB发育过程中的作用,研究者【3】采用脂多糖(LPS)破坏发育20 d的鸡胚视顶盖(即发育成熟的BBB)以模拟脑膜脑炎时的病理病变.受LPS影响电镜下BBB形态发生明显改变,内皮细胞间紧密连接被分开,血管周边星形胶质细胞足突明显水肿,AQP4免疫反应活性变微弱且呈间断分布,表明BBB受损时AQP4 也发生相应改变,AQP4是脑水肿发生的关键因素,且BBB与调控水流的AQP4关系密切.3.mdx和mdx3cv模型中BBB结构和AQP4表达的变化mdx模型模拟了人类Duchenne型肌营养不良症(DMD).此病为X性连锁隐性遗传性肌病,由于编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的DMD基因缺陷(缺失或突变),肌细胞内缺乏dystrophin,导致肌纤维膜细胞骨架功能缺失,产生对称性肌无力,肌萎缩为主要特征的临床症状【5】.近年来该病的细胞膜学说得到多数学者的认同,即肌细胞遗传性某种代谢缺陷使肌纤维膜结构和功能发生改变,因此细胞膜尤其是膜蛋白的研究成为DMD膜假说的重要手段.研究显示mdx小鼠4肌纤维膜上AQP4蛋白呈年龄相关性下调,1岁龄成年mdx小鼠较年龄相仿的野生型小鼠AQP4表达下调90%以上【6】,脑内AQP4的表达也呈现与年龄相关的下调,同时DMD患者的肌组织活检也显示AQP4表达下调的结果【7】,因此目前认为AQP4表达的改变涉及DMD的发病, mdx模型也因此被用于AQP4的研究.Nico等【2】研究显示dystrophin 表达缺陷的18-20个月龄的mdx 小鼠BBB形态改变明显,内皮细胞间紧密连接断裂,细胞旁及细胞间转运增加,血管周围星形胶质细胞水肿,AQP4表达下调,BBB渗透性增加,血管源性水肿形成.进1步研究显示BBB改变始于mdx小鼠出生前,即肌肉病理特征尚未表现时,表达于内皮细胞胞膜的细胞间紧密连接相关蛋白ZO-1下调并移位至胞浆,影响细胞间紧密连接的形成,GFAP(星形胶质细胞表面的1种标志物)下调,星形胶质细胞减少,AQP4表达也下调,血管渗透性增加【8】.mdx模型说明BBB完整性和星形胶质细胞调控水转运的作用密切相关,同时也说明脑内AQP4的定位有赖于dystrophin蛋白.脑内dystrophin蛋白包括DP140,DP71及长链dystrophin DP427,以DP71为主.由于mdx模型并不影响DP71表达,遂采用敲除DP71的mdx3cv模型进1步研究.mdx3cv模型中2月龄小鼠即出现AQP4表达下调,较mdx小鼠提前出现.免疫组化显示mdx3cv小鼠脑皮质血管周围的大量星形胶质细胞足突甚至没有AQP4染色,免疫金结果进1步明确显示肿胀的星形胶质细胞足突出现极少的AQP4金颗粒,且少量AQP4金颗粒移位至神经纤维周边的星形胶质细胞膜.AQP4在mdx3cv小鼠模型的表达改5变也说明DP71对其在脑内的准确,稳定定位起关键作用.4.AQP4与BBB完整性的关系DMD,颅脑机械损伤,神经系统损伤,化脓性脑病,颅脑肿瘤,永久性脑缺血或短暂性脑缺血再灌注损伤等病变多伴有BBB损伤,脑血管渗透性增加及血管源性水肿,而AQP4在其中的上调或下调表达不1【9,10,11,12】,以致难以明确AQP4上调或下调与水肿形成或消退的关系.AQP4上调是引起水肿的早期原因抑或是水肿发生后促进水肿液排出的反应,AQP4下调阻止了水肿液清除而致水肿抑或是AQP4下调是抑制水肿恶化的机体防御反应mdx,mdx3cv小鼠AQP4表达下调同时血管周边星形胶质细胞水肿【13】,说明生理情况下AQP4下调可能促进水肿形成.水中毒情况下, 敲除AQP4基因模型及mdx模型较野生型动物更易抑制脑水肿形成【13,14,15】,说明水中毒病理情况下AQP4下调可能抑制脑水肿形成.病理和生理情况下渗透梯度的改变或许可以解释AQP4此截然相反的作用.生理情况下,由于AQP4与内在整流性K+通道(Kir 4.1)共定位, 使脑实质内水及神经元放电活动释放出的K+被及时清除入血流,确保神经信号的正常传导和脑内环境的渗透平衡【13,16】,因此认为生理情况下水通过AQP4从脑实质流向血液,而AQP4缺乏或减少则阻碍水正常清除导致脑水肿.相反,在脑水平衡失调的病理情况下,脑内水从血流反向流入脑实质,AQP4上调则促进脑水肿形成,抑制其表达则抑制水肿形成.5. AQP4在星形胶质细胞-血管内皮细胞混合培养体系中的表达6细胞培养是胶质细胞-内皮细胞间相互作用体外研究的良好工具【17,18】.免疫荧光分析显示AQP4主要表达于星形胶质细胞离体培养系中的质膜,不同于在体脑内星形胶质细胞足突上的极化分布,提示BBB可能调控AQP4的分布【19】.大量研究已经证明星形胶质细胞和血管内皮细胞间具有相互调控作用【20,21,22】,而多数研究仅针对星形胶质细胞对内皮细胞的影响,为证实内皮细胞会影响星形胶质细胞单细胞培养系中AQP4的分布,研究者将小鼠脑毛细血管内皮细胞bEnd3平置于取自小鼠或大鼠的星形胶质细胞单细胞培养体系中,使两类细胞直接接触以混合培养.和bEnd3内皮细胞共培养7-14d后,星形胶质细胞和内皮细胞形态都发生明显改变.星形胶质细胞由扁平,单1的融合层转变成由延伸的多细胞柱和肥厚的足突构成的岛屿状,内皮细胞形成毛细血管样结构.而bEnd3内皮细胞单细胞系培养时并无上述改变,证明内皮细胞和星形胶质细胞间的确存在信息交流.免疫荧光分析技术进1步显示,与星形胶质细胞单细胞培养系相比,混合培养体系中AQP4免疫染色增强,且极化分布于靠近内皮细胞,GFAP阳性的星形胶质细胞足突,极少或没有表达于质膜或细胞内【23】,进1步从体外形象地说明内皮细胞是影响了AQP4在星形胶质细胞足突极化表达,同时从另1侧面说明AQP4表达与BBB发育相互关联.至于影响AQP4在混合培养体系中再分布的具体分子机制目前仍处于研究中. 综上所述, AQP4表达变化与BBB分化发育过程具有同步性,两者在调控脑内水平衡方面相互作用,相互影响.研究两者在调控脑内水平衡方面的具体关关系将有助于脑水肿的研究,必将为寻找脑水肿的7治疗手段开辟新途径.。
水通道蛋白4在脑水肿形成过程中的作用研究
关键词 ： 水通道蛋 白； 脑水肿 ； 膜蛋 白家族 ； 脑组织 中 图分 类 号 ： Ｒ ７ ４ ２ ． ７ 文献 标 志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２—４ ２ ０ ８ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ２— ０ ０ ６ ２— ０ ３
脑 水肿 指 的是 脑 组 织 内积 聚 了过 量 的水 ， 进 而 致使 脑容 积 增 大 的病 理 现 象 ¨ Ｊ 。许 多 学 者 对 脑 水 肿 产生形 成 的原 因进 行 了大 量 的研 究 ， 但其 详 尽 的 机 制并不 完 全 清 晰 Ｊ 。 但 是 近 年 来 国 内外 的大 量 研 究证实 Ａ Ｑ Ｐ ｓ ， 尤其 是该 家 族 的重要 成 员 Ａ Ｑ Ｐ ４参 与 了各类 型脑水 肿 的形 成 ， 并 在 脑 水 肿 的发 病过 程 中起决定 性作 用 。研 究 表 明 ， Ａ Ｑ Ｐ １ 、 Ａ Ｑ Ｐ ４、 Ａ Ｑ Ｐ ９均 在 脑组 织 中有 表达 ， Ａ Ｑ Ｐ １和 Ａ Ｑ Ｐ ９分 别参 与生 成脑 脊 液及 大 脑 的 能 量 代 谢 － ４ ］ 。Ｈ ａ ｓ ｅ ｇ ａ ｗ ａ Ｈ 等 在 １ ９ ９ ４年利用 克 隆 技 术 获 得 的大 鼠肺 组 织 Ａ Ｑ Ｐ ４则 是脑 组织 中表 达 量最 多 的 Ａ Ｑ Ｐ ｓ 。脑 组织 各 部 位 的 星形胶质细胞均可见 Ａ Ｑ Ｐ ４的表达 ， 除介导脑部的 水出入及维持水平衡 外 ， Ａ Ｑ Ｐ ４还 在 胞 内 外 Ｋ 平 衡、 胶质细 胞 的迁 移 、 胶 质 瘢 痕 的形 成 发 挥 重 要 作 用， 在星形 胶质 细胞 问 的相 互 作 用 也 起 到关 键 性 作 用 Ｊ 。本文 就 Ａ Ｑ Ｐ ４在脑 水肿 形 成 过程 中的作 用 进 行综述 ， 为Ａ Ｑ Ｐ ４更 深 入 的研 究 及将 来 服 务 临床 做 准备 。 １ Ａ Ｑ Ｐ ４的遗 传和分 子 结构 人类 Ａ Ｑ Ｐ ｓ 在染色体上为单一拷贝基因， 含有 ４ 个外显子、 ３ 个 内含子 ， 定位 于染 色体 ｌ ８ ． ｑ ｌ １ ． ２和
水通道蛋白4在中枢神经系统疾病中的研究进展
㊃综述㊃通信作者:曹磊,E m a i l :C a o _L e i 1988@163.c o m水通道蛋白4在中枢神经系统疾病中的研究进展吝 娜1,曹 磊2(1.石家庄心脑血管病医院神经内二科,河北石家庄050000;2.河北医科大学第三医院放射科,河北石家庄050051) 摘 要:水通道蛋白(a q u a po r i n s ,A Q P s )是一跨膜蛋白家族,主要调节体内水的转运,A Q P 4是水通道蛋白家族成员,在中枢神经系统主要表达于星形胶质细胞终足㊂近年来,A Q P 4在多种神经系统疾病发生发展中的作用机制备受关注,通过深入研究A Q P 4在中枢神经系统疾病中的变化,有助于在分子层面阐明疾病的发生机制,从而为中枢神经系统疾病的诊疗提供新的思路和方法㊂关键词:水通道蛋白质4;脑水肿;视神经脊髓炎;阿尔茨海默病;帕金森病;癫痫中图分类号:R 742 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0567-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.017 水通道蛋白(A Q P s )是一种膜转运蛋白,它可以转运水分子通过细胞膜,可根据渗透梯度促进双向水转运㊂在哺乳动物中,已经有13个水通道蛋白(A Q P 0-A Q P 12)被发现[1]㊂A Q P 的相对分子质量约30000[2],其中A Q P 4是中枢神经系统A Q P s 家族的主要成员,参与了多种神经系统疾病㊂A Q P 4于1994年在同源克隆大鼠的肺组织中发现㊂在结构上,A Q P 4存在8个膜嵌入域,其中包括6个跨膜结构和面向胞质的氨基酸与羧基端㊂A Q P 4在所有表达的细胞中,主要表现为两种亚型,包括以选择性拼接产生的较长的M 1亚基型,其含有M e t -1位点翻译起始区,由323个氨基酸残基构成;以及较短的M 23亚型,其含有M e t -23位点翻译起始区,由301个氨基酸残基构成[1]㊂A Q P 4分子密集聚集形成正交粒子阵列(O A P s ),其大小取决于A Q P 4-m 1与A Q P 4-m 23的比例,而A Q P 4-m 23则来稳定O A P 以及促进形成更宽的阵列[3]㊂A Q P 4在侧脑室和导水管的室管膜细胞㊁脉络丛上皮㊁软脑膜㊁下丘脑㊁视上核㊁海马齿状回和小脑浦肯野细胞均有显著表达,与神经兴奋㊁神经元兴奋后细胞外K +清除㊁细胞迁移和水运动等有关[1]㊂1 A QP 4与脑水肿1.1 脑水肿 脑水肿的特征在于脑组织中水的净增加引发组织肿胀㊂在头骨的有限空间中脑组织体积的增加直接导致血液灌注减少,导致缺血事件和颅内压增加[4]㊂目前脑水肿分为3类:细胞毒性脑水肿,离子性脑水肿,血管源性脑水肿㊂细胞毒性脑水肿的特点为细胞内水分子聚集而不伴有血脑屏障破坏㊂离子性脑水肿是内皮功能障碍的早期阶段,其仍保持血脑屏障的完整㊂血管源性脑水肿是离子性脑水肿之后内皮功能障碍的第二阶段,其伴有血脑屏障的破坏[3]㊂1.2 A Q P 4与脑水肿 尽管在各种脑部疾病中经常观察到脑水肿,但是目前仍然不完全了解水肿形成和消退的分子和细胞机制㊂虽然脑水肿定义很简单,但脑水肿形成的过程非常复杂,取决于脑部疾病的类型㊁严重程度和大脑的发育阶段[5],作为位于星形胶质细胞上的水通道,A Q P 4可能在脑水肿过程中起到相关作用,然而,A Q P 4的作用在很大程度上取决于损伤后的时间和大脑区域等[3]㊂在啮齿类动物卒中模型中,A Q P 4早期表达增加与离子性脑水肿和星形胶质细胞肿胀相一致[3]㊂在系统性低渗应激后,A Q P 4敲除小鼠显示大脑水摄取减少了31%[6]㊂在大脑中动脉(M C A O )短暂闭塞的卒中小鼠模型中,血管周围星形胶质细胞的A Q P 4表达迅速上调,其中位于梗死核心和缺血半暗带中的A Q P 4在卒中后1小时达到峰值㊂但在更严重的卒中模型中没有观察到A Q P 4表达的增加,说明在严重缺血情况下,大脑在再灌注早期不能合成A Q P 4[3]㊂A k d e m i r 等[7]对全脑缺血模型进行的研究显示,在全脑缺血后第3天和第5天A Q P 4基因敲除小鼠脑脑含水量显著低于野生型小鼠㊂说明A Q P 4的表达促进了脑水肿的形成㊂此外,有研究表明,给予A Q P 4基因敲除大鼠脑内注入生理盐水可以导致颅内压显著升高[8]㊂然后,增加的A Q P 4表达的时间分布与体内水肿的消退相关㊂在大多数脑损伤模型研究中,在损伤发生48小时后检测到A Q P 4表达增加,同时发现A Q P 4表达增多的部位位于损伤部位附近血管周㊃765㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.围星形胶质细胞终足和胶质界膜[9],这些变化表明,此时过量的A Q P4可能是通过蛛网膜下腔促进水肿液消除[10]㊂T a n g等[11]通过向小鼠纹状体注射5m l 自体全血建立脑出血动物模型,发现A Q P4未敲除小鼠的A Q P4表达明显增高,而A Q P4-/-小鼠的神经功能缺失程度㊁血肿周围脑组织含水量㊁毛细血管超微结构损害程度等均明显增高,因此认为A Q P4表达有利于脑出血后脑水肿的消退㊂A Q P4对于脑水肿有双重作用:在水肿形成过程中起到有害作用,在水肿消退过程中起到水清除的有利作用[3,6]㊂A Q P4与其他的跨膜结构共表达,共同参与了脑水肿的过程,其包括:内向整流钾通道(k i r4.1),参与缝隙连接形成的连接蛋白43(C X43),以及复合体中的S U R1-T R P M4[3]㊂A Q P4和K i r4.1共同存在于星形胶质细胞的终足,这与星形胶质细胞在神经元活动后缓冲空间钾和水稳态有关[3]㊂与野生型小鼠相比,A Q P4-/-小鼠在受刺激后K+的升高和清除时间明显较慢[6]㊂A Q P4缺失后,会引起K+在细胞内外不均衡分配,这可能是A Q P4破坏后星型胶质细胞肿胀的因素之一㊂A Q P4和缝隙连接非常紧密,c x43是一种参与缝隙连接形成的蛋白质,可以促进水和溶质在星形胶质细胞中的扩散,而A Q P4m i R N A调控则会影响C x43的表达水平㊂同时,在A T P释放后A Q P4可能通过激活嘌呤能受体参与细胞内C a2+信号传导[3]㊂星形胶质细胞在脑水肿形成过程中迅速膨胀,于此同时脑肿胀又引发星形胶质细胞中C a2+的信号传导,而这种信号在缺乏A Q P4的小鼠中减少㊂因此,低渗透压是以A Q P4依赖的方式启动星形胶质细胞C a2+峰值[12],而C a2+的变化很可能影响星形胶质细胞在维持血脑屏障中的某些基本功能,从而影响脑水肿[3]㊂A Q P4和S U R1-T R M P4单价阳离子复合物在脑损伤后出现上调,并集合在一起形成水/离子通道复合体使水快速进入星形胶质细胞㊂这种复合物的堵塞减少了冷损伤模型中的星形胶质细胞肿胀[3],因此,S U R1-T R M P4复合物的阻塞可减少脑部病变中的水肿形成㊂S t o k u m等[13]研究表明,A Q P4减轻水肿的机制可能与S U R1-T R M P4的阻塞有关㊂2A Q P4与视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i so p t i c a, N M O)NMO是一种严重的㊁特发的㊁复发的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,主要影响视神经㊁脊髓和室周器系统[14],主要表现为视神经炎和急性脊髓炎㊂研究显示NMO谱系疾病患者的中枢神经系统炎性反应发生的部位恰恰与高度表达的A Q P4的部位大致吻合[15]㊂NMO-I g G存在于星形胶质细胞足突中,有研究表明NMO-I g G与NMO具有相关性,其作为高度特异性的生物标志物(大于95%),用于区分NMO与多发性硬化(m u l t i p l es c l e r o s i s,M S)以及其他炎性神经系统疾病,而NMO-I g G的靶抗原即为A Q P4[16]㊂NMO-I g G通过与星形胶质细胞质膜中的A Q P4结合,可引发多种不同的结果,包括通过内溶酶体途径的A Q P4再分配㊁内化和降解,炎症细胞的聚集,血脑屏障的破坏和水流出受损[17]㊂并在补体存在的情况下,患者I g G与表面A Q P4的选择性结合可启动补体的活化,并使靶膜迅速丧失完整性[16]㊂患者的I g G与A Q P4的结合,致使兴奋性氨基酸转运体2(谷氨酸转运体1)从细胞表面通过内溶酶体途径的易位和谷氨酸稳态的破坏,从而导致周围神经元和少突胶质细胞的兴奋毒性大于星形胶质细胞,而这可能足以损伤或杀死少突胶质细胞,导致脱髓鞘[18]㊂通过与I g G结合阻断或丢失A Q P4可减少跳跃脉冲传导过程中积聚在轴突周围空间的水流出,从而合理地解释了NMO病变特征性的髓鞘性水肿[17]㊂A Q P4在NMO的发病机制中起到关键作用㊂目前A Q P4-I g G(NMO-I g G)的检测已成为评价中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病患者的重要实验室指标,A Q P4-I g G血清阳性具有诊断㊁判断预后和指导治疗等意义㊂目前已有学者开发了非病原性重组单克隆抗A Q P4抗体,其选择性地阻断NMO-I g G 与A Q P4的结合,在NMO的离体脊髓切片模型中阻止了补体和细胞介导的细胞毒性以及NMO损伤的发展[19],从而为治疗NMO的研究提供了一定基础㊂3A Q P4与阿尔茨海默病(A l z h e i m e r sd i s e a s e, A D)A D是一种神经退行性疾病,表现为中老年人的渐进性认知能力下降[19]㊂A D是由脑实质的β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d,Aβ)清除缺陷所导致的[12],其中Aβ-42是A D中存在的主要类型㊂星形胶质细胞在Aβ的清除和降解中起到保护作用,而在培养的星形胶质细胞中A Q P4缺乏会导致Aβ-42诱导的星形胶质细胞活化降低,星形胶质细胞中的A Q P4被认为是治疗A D的分子靶点㊂近年来发现脑内血管周围㊃865㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.存在类淋巴系统,其主要作用是清除Aβ等间质蛋白㊂有实验证明A Q P4-/-的A D大鼠Aβ清除速度减慢,说明类淋巴系统的清除作用可能依赖于血管周围的A Q P4表达[20]㊂B u r f e i n d等[21]在A D患者尸检中发现,分布于血管周围的A Q P4丢失程度可以预测A D病情进展程度㊂应用A Q P4敲除小鼠模型中,证明星形胶质细胞中A Q P4与谷氨酸转运体1(g l t-1)存在相互作用,A Q P4和g l t-1在星形胶质细胞中的协同作用对Aβ引起的谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用,这对调节不同细胞在A D 的神经保护反应中起到关键作用[12]㊂A D动物模型中的认知功能受损可能与突触前囊泡蛋白突触蛋白(S y p)和突触后密度蛋白95(P S D-95)的表达下降有关,胆碱能系统也与A D的认知缺陷有关,而研究表明,Aβ和脑氧化应激的增加与s y p㊁p s d-95和胆碱能神经元的减少是因为A Q P4的缺失所引起[19]㊂A Q P4在A D中起到一定作用,但其确切机制尚需进一步研究㊂4A Q P4与帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D) P D的临床特征是黑质中多巴胺能(D A)神经元进行性㊁选择性和不可逆的缺失导致神经功能减退,表现为静止性震颤㊁僵硬㊁运动迟缓和姿势不稳等[12]㊂与健康对照组比较,P D患者的血A Q P4降低[19]㊂研究显示,在采用甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(M P T P)干预后,A Q P4-/-小鼠较野生型小鼠表现出更强烈的炎症反应㊁更大数量的多巴胺能神经元丢失,以及星形胶质细胞和小胶质细胞增多㊂A Q P4可能是P D中免疫系统的关键调节因子[19]㊂目前的研究表明,在急性和慢性P D模型中, A Q P4缺乏使黑质(S N)D A神经元和腹侧被盖区(V T A)神经元具有相同的敏感性,S N和V T A之间D A神经元易损性不是神经元本身固有的,可能是因为神经胶质细胞和星形胶质细胞的复杂关系增加了S N-D A神经元的易损性[22]㊂也有研究表明,反应性小胶质细胞增生参与D A神经元的神经变性,当然,尽管A Q P4在静息和活化的小胶质细胞中都不存在,但S u n等[23]研究表明,A Q P4参与星形胶质细胞释放炎性细胞因子和A T P,然后间接调节小胶质细胞激活,从而影响D A神经变性,这为研究P D发病的分子机制提供了一定基础㊂5A Q P4与癫痫癫痫是一组以神经元异常同步活动引起的周期性发作和不可预测的发作为特征的疾病㊂在人类海马体中,海马角和齿状回区域均发现了A Q P4㊂研究显示水稳态是调节癫痫发作易感性的一个重要因素[24]㊂而钾离子通道参与调节细胞膜静息电位及动作电位的复极化过程,决定动作电位的发放频率和幅度,阻断或下调钾通道可增加神经元的兴奋性㊂星形胶质细胞的内向钾离子通道(K i r4.1)在维持神经元内环境K+稳态中具有重要的作用㊂在正常生理情况下,K i r4.1通道在细胞外K+浓度升高时开放,K+内流,缓冲细胞外过度的钾负荷,当此平衡失调时,细胞外局部K+浓度大幅升高,K+的缓冲作用受损,引起癫痫的发作㊂有实验显示,在硬化性海马中,星形胶质细胞具有较少的K i r4.1通道,并且免疫组织学研究表明,在颞叶癫痫患者的硬化海马中,血管周末足的K i r4.1受到损失㊂而A Q P4与K i r4.1通道共定位,参与了K+的清除,同时有研究也表明,与野生型比较,A Q P4-/-小鼠延长了电诱导癫痫发作的持续时间㊂而在海马内注射红藻氨酸癫痫模型中,A Q P4-/-小鼠每天的癫痫发作次数比野生小鼠多㊂A Q P4-/-小鼠在红藻酸诱导的癫痫持续状态模型中也表现出更大的组织水肿[19]㊂也有研究表明,A Q P4在癫痫过程中表达增加,从而诱导了癫痫时大脑的细胞毒性水肿㊂同样也有实验证明,与正常小鼠比较,在颞叶大鼠模型中的A Q P4水平显著增加[25]㊂使用免疫组织化学,逆转录聚合酶链反应(R T-P C R)和基因芯片等分析方法证实,硬化性癫痫组织中A Q P4的表达总体上是增加的,然而使用定量免疫金电子显微镜发现A Q P4在血管周围膜表达减少,并且他们认为血管周围A Q P4表达的减少会导致癫痫时海马体的水和K+失调,从而导致过度兴奋[6]㊂而多种实验证明,抑制A Q P4可以通过减少海马中的促炎细胞因子来削弱癫痫发生时的兴奋毒性[26]㊂当然,尽管在有些文献中显示,A Q P4-/-小鼠K i r4.1表达和基线K+动力学未改变,但在电刺激或皮质扩散抑制后观察到延迟的K+动力学,在癫痫患者中,A Q P4的失调可能减缓了癫痫发作后细胞外K+的衰变[19]㊂A Q P4在癫痫中起到重要作用,但A Q P4与癫痫的发生发展的具体机制需要进一步研究㊂6A Q P4的其他作用A Q P4除了与以上疾病相关外,A Q P4还参与了星形胶质细胞的迁移[27-28];A Q P4可以保护大脑由于血液中N H3水平的升高所带来的伤害,同时允许二氧化碳通过[12];A Q P4可以通过影响长时程增强㊃965㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.(L T P)和长时程抑制(L T D)来影响海马和杏仁核的学习和记忆[12];由慢病毒介导的A Q P4基因沉默可抑制创伤性脑损伤(T B I)后胶质瘢痕的形成,有利于神经功能的恢复[29-30];A Q P4下调可改善大鼠缺血性卒中(I S)模型的脑水肿㊁梗死体积和减少神经损伤[31];A Q P4通过直接调整干细胞的增殖而调整成人海马神经的形成,从而可以介导某些药物(如氟西汀)的抗抑郁作用[32];在脑出血后的血肿周围区域,星形胶质细胞A Q P4极性丧失,而A Q P4极性的丧失促成了脑水肿[33]等㊂A Q P4是构成离子通道分子复合体的一部分,通过A Q P4产生了水运动的渗透驱动力,从而使A Q P4在多种疾病的发生发展中均起到一定作用㊂但其参与某些中枢神经系统疾病的确切机制尚需进一步研究㊂同时A Q P4的抑制剂是否可以成为治疗某些中枢神经系统疾病的新型药物也需进一步探索㊂尽管目前缺乏特定的抗A Q P4通道阻滞剂,但是s i-A Q P4的开发为在不同时间点和解剖位置定位该通道的功能提供了一个有价值的工具,从而为通过分子机制研究以及治疗相关疾病提供了一定基础㊂参考文献:[1] M u b a r i zF,B r y a n t J L,N i mm a g a d d aV K C,e t a l.A Q P4a n dH I V A N[J].E x p M o l P a t h o l,2018,105(1):71-75.[2] R o d r i g u e z-G r a n d eB,K o n s m a nJP,B a d a u tJ.B r a i ne d e m a[M].S a l tL a k eC i t y:A c a d e m i cP r e s s,2017:163-181.[3] C lém e n tT,R o d r i g u e z-G r a n d e B,B a d a u tJ.A q u a p o r i n si nb r a i ne d e m a[J].JN e u r o sc iR e s,2018,N o v15.[E p u ba h e a do f p r i n t].[4] L e i n o n e n V,V a n n i n e n R,R a u r a m a a T.R a i s e di n t r a c r a n i a lp r e s s u r e a n db r a i ne d e m a[J].H a n d bC l i nN e u r o l,2017,145:25-37.[5]J h aR M,K o c h a n e k P M,S i m a r dJ M.P a t h o p h y s i o l o g y a n dt r e a t m e n to fc e r e b r a le d e m ai nt r a u m a t i cb r a i ni n j u r y[J].N e u r o p h a r m a c o l o g y,2019,145(P tB):230-246. 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All Rights Reserved.[25] D u a n L,D i Q.A c e t a z o l a m i d e s u p p r e s s e s m u l t i-d r u gr e s i s t a n c e-r e l a t e d p r o t e i n1a n dP-g l y c o p r o t e i ne x p r e s s i o nb yi n h i b i t i n g a q u a p o r i n s e x p r e s s i o n i nam e s i a l t e m p o r a l e p i l e p s yr a tm o d e l[J].M e dS c iM o n i t,2017,23:5818-5825. [26]陈丽,余涵,周玉波,等.乙酰唑胺对戊四氮致慢性癫痫大鼠海马水通道蛋白4表达的影响[J].华中科技大学学报,2015, 44(5):510-514.[27] T h a m D K L,M o u k h l e sH.T o w a r d s ab e t t e ru n d e r s t a n d i n g o fA Q P4ᶄs r o l e i na s t r o c y t i c p r o c e s s e x t e n s i o n:A nE d i t o r i a l f o rI n v o l v e m e n t o f a q u a p o r i n-4i n l a m i n i n-e n h a n c e d p r o c e s sf o r m a t i o n o f m o u s e a s t r o c y t e s i n2D c u l t u r e:R o l e s o fd y s t r o g l y c a na n da-s y n t r o p h i ni na q u a p o r i n-4e x p r e s s i o n'o np a g e495[J].JN e u r o c h e m,2018,147(4):436-438. 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水通道蛋白4的研究进展
水通道蛋白4的研究进展作者：王永军李坤正肖宗宇来源：《中国医学创新》2016年第26期【摘要】水通道蛋白4（AQP4）是一种与水的通透性有关的蛋白，主要存在于中枢神经系统，并广泛表达于中枢神经系统的星形胶质细胞、脉络丛上皮细胞、室管膜上皮细胞等支持细胞中，目前大量研究表明，AQP4不仅与脑水肿的发生发展密切相关，同时还参与多种神经系统疾病的病理过程，对临床神经系统疾病的诊断及治疗具有重要的意义，本文就AQP4与几种常见神经系统疾病的联系作一综述。
【关键词】水通道蛋白质4；脑水肿；脑肿瘤；抑郁症；癫痫【Abstract】 Aquaporin 4 is a kind of protein which is related to the permeability of water，mainly in the central nervous system.It express in astrocytes，choroid plexus epithelial cells，cell membrane epithelial cells and other supporting cells.At present a large number of studies show that AQP4 is not only related to the occurrence and development of brain edema，but also is involved in the pathological process of many kinds of nervous system diseases which is of great significance for the diagnosis and treatment of clinical nervous system diseases.Therefore，this article reviews the relationship between AQP4 and several nervous system diseases.【Key words】 Aquaporins 4； Brain edema； Brain tumor； Depression； EpilepsyFirst-author’s address：Qinghai University，Xining 810000，Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.034水通道蛋白（aquaporins，AQPS）就是一组与水的通透性有关的蛋白，其中AQP1最早被发现，随后又陆续发现了包括AQP0-AQP12在内的13种水通道蛋白，其中AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8和AQP9主要存在于哺乳动物的脑组织中，尤以AQP4的存在及表达最为重要，参与了脑水肿及多种神经系统疾病的发展。
血清水通道蛋白4抗体在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的诊断价值
血清水通道蛋白4抗体在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的诊断价值潘俊全【期刊名称】《临床合理用药杂志》【年(卷),期】2017(10)27【摘要】目的探讨血清水通道蛋白4抗体(AQP4-Ab)在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的诊断价值。
方法选取玉林市第一人民医院2013年8月—2016年11月收治的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者98例,测定血清AQP4-Ab的生理活性物质。
结果本研究中,横贯性脊髓炎(TM)患者的AQP4-Ab阳性检出率为27.78%(5/18);视神经炎(ON)患者的AQP4-Ab阳性检出率为13.33%(2/15);视神经脊髓炎(NMO)患者的AQP4-Ab阳性检出率为43.48%(10/23);多发性硬化(MS)患者的AQP4-Ab 阳性检出率为10.00%(2/20);非长节段横贯性脊髓炎(n LETM)患者的AQP4-Ab 阳性检出率为20.00%(3/15);单次发作长节段横贯性脊髓炎(m LETM)患者的AQP4-Ab阳性检出率为0;复发长节段横贯性脊髓炎(r LETM)患者的AQP4-Ab阳性检出率为40.00%。
结论血清AQP4-Ab生理活性物质在各类型中枢神经系统脱髓鞘疾病群体中均存在一定程度的阳性检出可能。
【总页数】2页(P118-118)【作者】潘俊全【作者单位】广西玉林市第一人民医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R744.5【相关文献】1.抗髓鞘碱性蛋白抗体及抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病诊断中的价值2.抗水通道蛋白-4抗体应用于中枢神经系统脱髓鞘疾病的鉴别诊断价值3.血清水通道蛋白4抗体检测在中枢神经脱髓鞘疾病中的临床意义4.血清水通道蛋白4抗体联合MRI在中枢神经脱髓鞘疾病诊断中的价值分析5.4种自身抗体检测在中枢神经系统脱髓鞘疾病中的鉴别诊断价值因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
水通道蛋白4在人创伤性脑水肿早期表达与研究
第一军医大学硕士学位论文水通道蛋白4在人创伤性脑水肿早期表达的研究姓名：***申请学位级别：硕士专业：神经外科学指导教师：***20070501硕士学位论文３．透射电镜对正常脑组织标本及挫伤周围脑水肿脑组织标本超微结构观察：结果显示正常人脑血管内皮细胞不肿胀，内皮外基膜完整，血管外未见水肿，各层结构排列有序（图６）。
而急性颅脑损伤患者水肿周围脑组织毛细血管内皮细胞明显肿胀变厚，血管内皮细胞的线粒体肿胀，嵴结构显示不清，血管腔狭窄，血脑屏障破坏明显，血管周围见“空泡样”变。
脑组织细胞肿胀明显，胞浆呈空泡样改变，核周内质网扩大，线粒体肿胀，胞核固缩，核中染色质部分溶解，电子密度增高（图７．１、图７－２）。
图１２００７年２月１５日头颅ＣＴ（伤后２小时）水通道蛋白４在人创伤性脑水肿早期表达的研究图２２００７年２月１８日头颅ＣＴ（伤后３天）图３２００７年２月２４日头颅ＣＴ（ｔ９／后８天）·１４·硕士擘位论文图４对照组脑组织ＨＥ染色（×１００）Ｆｉｆｒ４ＴｈｅＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ’‘１００图５－１创伤组脑组织ＨＥ染色（×１００）Ｆｉｇ．５一１．ＴｈｅＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｉｎＴＢＩｇｒｏｕｐ“１００·１５·水通道蛋白４在人创伤性脑水肿早期表达的研究图５－２．创伤组脑组织ＨＥ染色（Ｘ２００）Ｆｉｇ．５－２．ＴｈｅＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｉｎＴＢＩｇｒｏｕｐｘ２００图６对照组脑组织超微结构Ｘ１００００ｏｆｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｘ１００００ｒｉｇ．６．Ｔｈｅｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－１６·硕士擘住论文图７．１透射电镜观察见微血管壁厚薄不一，内膜下层不完整，内皮细胞间紧密连接受损等表现ｘ１００００Ｆｉｇ．７一ｌＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆＵｍ）ｓｍｉｓｓｉｏｎｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ：Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｈｉｃｋｎｅｓｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｗａｌｌｓｗｅｌ＇ｅｏｂｖｉｏｕｓｉｎｔｈｅｍｉｃｒｏｖａ．ｓｃｕ］ａｒ，ｔｈｅｕｎｄｅｒｌａｙｅｒｏｆｅｎｄｏｍｅｍｂｒａｎｅａｂｓｅｎｃｅｄｉｎｐａｒｔａｎｄｔｈｅｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｄａｍａｇｅｄ×１００００图７—２透射电镜观察见血管周围间隙增宽周边空泡样变Ｘ１００００ＴｈｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｃｃｕｒｅｄａｒｏｕｎｄｔｈｅｖｅｓｓｅｌｓａｎｄｔｈｅｓｐａｃｅｏｆｐｅｒｉｖａｓｕｃｕｌａｒｗｉｄｅｎｅｄＦｉｇ．７－２×１００００·１７·水通道蛋白４在人创伤性脑水肿早期表达的研究４．ＡＱＰ４在对照组脑组织和挫伤组脑组织中的表达：在对照组的脑组织中ＡＱＰ４见少量表达（图８）；而急性颅脑损伤患者挫伤周围脑组织中ＡＱＰ４见大量表达（图９），本研究提示ＡＱＰ４在小血管，神经胶质细胞膜及细胞浆中表达。
脊髓损伤中水通道蛋白-4作用机制的研究进展
脊髓损伤中水通道蛋白-4作用机制的研究进展
张积森;徐又佳;沈光思;刘虎
【期刊名称】《颈腰痛杂志》
【年(卷),期】2010(031)001
【摘要】水通道蛋白-4(Aquaporin-4,AQP4)是迄今为止发现的哺乳动物13种水通道蛋白之一,它在中枢神经系统中是最主要的水通道,可以提供大量和快速的水转运的路径.本文简要叙述了近几年水通道蛋白-4在脊髓损伤中对脊髓水肿形成和消退影响的研究结果,以及部分与脊髓损伤相关的药物通过调节水通道蛋白-4发挥治疗作用的机制,并回顾了其在中枢神经系统中的分布和功能.
【总页数】5页(P61-65)
【作者】张积森;徐又佳;沈光思;刘虎
【作者单位】苏州大学附属第二医院骨科,江苏,苏州,215004;苏州大学附属第二医院骨科,江苏,苏州,215004;苏州大学附属第二医院骨科,江苏,苏州,215004;苏州大学附属第二医院骨科,江苏,苏州,215004
【正文语种】中文
【中图分类】R744.2
【相关文献】
1.脊髓损伤后水通道蛋白-4在脊髓白质中的表达 [J], 向虹雨;李胜男;曾茜;张晓;梁楠
2.水通道蛋白4在急性实验性脊髓损伤中的表达 [J], 武云涛;李祎n;朱庆三;刘景臣
3.水通道蛋白-4与钾离子通道
4.1在脊髓水肿中作用机制的研究进展 [J], 陈铁戈;党跃修;王明;张东亮;郭永强;张海鸿
4.中药干预慢传输型便秘肠道水通道蛋白表达及其作用机制的研究进展 [J], 张丽娅;李刚;王永兵
5.水通道蛋白在子宫内膜异位症中作用机制的研究进展 [J], 杨东霞;张良;蒋志恒;姚慧;李红梅
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水通道蛋白4的研究进展
水通道蛋白4的研究进展水通道蛋白4（AQP4）是一种与水的通透性有关的蛋白，主要存在于中枢神经系统，并广泛表达于中枢神经系统的星形胶质细胞、脉络丛上皮细胞、室管膜上皮细胞等支持细胞中，目前大量研究表明，AQP4不仅与脑水肿的发生发展密切相关，同时还参与多种神经系统疾病的病理过程，对临床神经系统疾病的诊断及治疗具有重要的意义，本文就AQP4与几种常见神经系统疾病的联系作一综述。
水通道蛋白（aquaporins，AQPS）就是一組与水的通透性有关的蛋白，其中AQP1最早被发现，随后又陆续发现了包括AQP0-AQP12在内的13种水通道蛋白，其中AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8和AQP9主要存在于哺乳动物的脑组织中，尤以AQP4的存在及表达最为重要，参与了脑水肿及多种神经系统疾病的发展。
1 AQP4基本结构及分布AQP4基因位于人类染色体18q11.2与q12.1的连接处，包含4个外显子，负责127、55、27、92位氨基酸序列的编码，3个内含子位于其间。
从结构上看，其包括6个跨膜结构和A、C、E 3个细胞外环和B、D 2个细胞内环。
AQP4的四级结构是由相对分子质量约34 KD的4个具有独立活性的且均含有6条疏水性跨膜结构的单体组成的四聚体，每个单体的6条疏水性跨膜结构形成类似沙漏的水通道，仅允许单线通过1个水分子。
AQP4主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞、脉络丛上皮细胞、室管膜上皮细胞等支持细胞中，并大量表达在星形胶质细胞足突、胶质界膜、软脑膜及室管膜与其下星形胶质细胞的空隙中，目前尚未发现其在兴奋性细胞中表达[1]。
此外，AQP4呈极性分布于星形胶质细胞足突上，锚定蛋白和细胞周围环境对其这种分布起到了一定的作用[2]。
由此可以简单的通过AQP4的分布及表达特点推断其与中枢系统的水平衡有关。
2 AQP4与Kir4.1内向整流钾离子通道4.1（Inwardly rectifying K+ channel，Kir4.1）是中枢神经系统的一种膜蛋白，其具有内向整流的特点并能通过调节胞外过高的钾离子浓度而维持内环境的稳态。
AQP4与中枢神经系统中水平衡关系的研究进展
AQP4与中枢神经系统中水平衡关系的研究进展
陈自柳;赵玉武
【期刊名称】《国际神经病学神经外科学杂志》
【年(卷),期】2007(34)6
【摘要】水通道蛋白4(AQP4)是中枢神经系统中最主要的水通道,其功能是调节水平衡,并与脑水肿的形成关系密切。
研究表明AQP4基因敲除可显著减少细胞毒性脑水肿模型的液体积聚,相反,血管源性水肿源于一种不依赖AQP的血脑屏障通透性增高机制,导致细胞外液体积聚,AQP4则有助于消除细胞外液体。
同时AQP4通过调节水平衡和离子稳态在神经信号和感觉信号传导中也发挥着作用。
【总页数】4页(P579-582)
【关键词】AQP4;脑水肿;信号转导
【作者】陈自柳;赵玉武
【作者单位】上海市第六人民医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R338.2;R334.1
【相关文献】
1.AQP4与中枢神经系统生理和病理的研究进展 [J], 沈光建;唐文渊;许民辉
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5.AQP4与神经系统疾病关系的研究进展 [J], 石云科; 拜承萍
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血清水通道蛋白4抗体检测在中枢神经脱髓鞘疾病中的临床意义
血清水通道蛋白4抗体检测在中枢神经脱髓鞘疾病中的临床意义目的：探讨血清水通道蛋白4抗体（AQP4Ab）在中枢神经脱髓鞘疾病中的临床意义。
方法：选取2013年8月至2015年10月我院收治的中枢神经脱髓鞘疾病患者130例，采集其血清，采用细胞间接免疫荧光方法对AQP4Ab进行检测，计算其阳性率并加以分析。
结果：各类型的中枢神经脱髓鞘疾病AQP4Ab 阳性率分别是横贯性脊髓炎（TM）为22.58%，视神经炎（ON）为10.53%，视神经脊髓炎（NMO）为44.19%，多发性硬化（MS）为5.41%，NMO的AQP4Ab 阳性率明显高于MS（P＜0.05）；而TM又包括非长节段横贯性脊髓炎（nLETM）、单次发作长节段横贯性脊髓炎（mLETM）以及复发长节段横贯性脊髓炎（rLETM），其AQP4Ab阳性率分别为15.79%、0、40.00%，rLETM AQP4Ab 阳性率明显高于nLETM与mLETM（P＜0.05）。
结论：AQP4Ab可作为鉴别诊断NMO与MS的重要指标，对该类AQP4Ab阳性患者应加强其免疫抑制治疗。
标签：血清水通道蛋白4抗体；中枢神经脱髓鞘疾病；临床意义中枢神经脱髓鞘疾病常见的包括多发性硬化（MS）、横贯性脊髓炎（TM）、视神经脊髓炎（NMO）、视神经炎（ON），NMO为炎性脱髓鞘病变，与视神经与脊髓中枢神经系统密切相关，我国发病率比欧美国家的要高[1]。
过去多数认为NMO是MS的亚型，但随着2004年血清水通道蛋白4抗体（AQP4Ab）被发现，两种疾病才据此区别开来，且AQP4Ab更是在2006年被加进了作为NMO 诊断标准的条件之一。
TM、ON可能会随着病程的迁延而进一步发展为NMO或MS。
本研究旨在探讨血清水通道蛋白4抗体（AQP4Ab）在中枢神经脱髓鞘疾病中的临床意义，现报告如下。
1 资料与方法1.1 临床资料选取2013年8月至2015年10月我院收治的中枢神经脱髓鞘疾病患者130例，NMO患者43例，MS患者37例，ON患者19例，TM患者31例，TM中又包括非长节段横贯性脊髓炎（nLETM）患者19例、单次发作长节段横贯性脊髓炎（mLETM）患者10例，复发长节段横贯性脊髓炎（rLETM）患者2例。
aqp4分子量
aqp4分子量AQP4分子量是指水通道蛋白4（Aquaporin-4，简称AQP4）的分子量，AQP4是一种跨膜蛋白，广泛分布于人体各个组织和器官中。
它在细胞膜上形成了水通道，能够调节细胞内外水分的平衡，是维持生命活动的重要因素之一。
AQP4分子量为约34kDa，属于较小的蛋白分子。
它由318个氨基酸残基组成，具有六个跨膜结构域，其中两个N末端和一个C末端均位于细胞质侧。
这种结构使AQP4能够在细胞膜上形成水通道，起到水分子通透调节的作用。
AQP4在人体中的表达主要分布在中枢神经系统的星形细胞足突上。
星形细胞是大脑和脊髓中的一种胶质细胞，它们与神经元紧密联系，起到支持神经元的作用。
AQP4在星形细胞足突上的表达，使其成为中枢神经系统中主要的水通道蛋白。
AQP4的主要功能是维持中枢神经系统细胞内外的水分平衡。
在正常情况下，AQP4通过调节细胞膜的通透性，使水分子自由进出细胞，维持细胞的水分平衡。
当中枢神经系统受到外界刺激或损伤时，AQP4的表达会发生变化。
例如，在脑水肿发生时，AQP4的表达会显著增加，导致脑组织水分潴留，加重脑水肿的程度。
除了在中枢神经系统中的表达外，AQP4在其他组织和器官中也发挥重要的生理功能。
例如，在肾脏中，AQP4参与尿液生成和浓缩过程，维持机体水盐平衡。
在眼睛中，AQP4参与调节玻璃体和视网膜的水分平衡，保持眼球的正常结构和功能。
AQP4还与一些疾病的发生和发展密切相关。
研究表明，AQP4与多发性硬化症（Multiple Sclerosis，简称MS）的发病机制密切相关。
MS是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，AQP4的异常表达与MS的发生和病情进展有关。
AQP4是一种重要的水通道蛋白，具有调节细胞内外水分平衡的功能。
它在中枢神经系统和其他组织中的表达和功能对于维持机体正常生理活动至关重要。
对AQP4的进一步研究有助于深入理解其生理和病理功能，为相关疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
水通道蛋白4与脑水肿
即除水之 外不 转运其它小分子溶质 ； 而后者属相对选择的水
通透 性 ， Ａ Ｐ 、 Ｑ ７对 尿素 和甘 油 均 具 有 较 高 的 通 透性 ， 如 Ｑ ３Ａ Ｐ
抑制 Ａ Ｐ Ｑ ４可能 为减轻各种 脑疾病 所致脑 水肿 提供新 的治
疗 方法 。
而Ａ Ｐ Ｑ ９仅对尿素有通透性 。另一种分类方法是根据 Ａ Ｐ Ｑｓ 功能能否被汞所 抑制 而分为汞 敏感 性蛋 白和汞不敏感 性蛋 白 。 已知 的 １ 在 ０种水通道蛋 白中 ， Ｑ ４和 Ａ Ｐ Ａ Ｐ Ｑ ７为汞不敏
医学教育探索 ２ １ 年 １ 月第 ９ 第 １ 期 Ｒ ｓ ｒ ｅ ｉ Ｍ ｄ ａＥ ｕａ ｏ ， ｃ ｂｒ ０ ０ Ｖ ｌ ， ｏ ０ ００ ０ 卷 Ｏ ｅ ａ ｈ ｓｎ ｅｉ ｌ ｄ ｃｔ ｎ Ｏ ｔ ｅ ２ １ ， ０９ Ｎ ． ｅｃ ｃ 展
感性水通道蛋 白。
脑水 肿是 中枢神 经系统对 脑外伤 、 脑肿 瘤 、 脑卒 中等 脑
损 害产生的一种组织病 理学反应 ， 可导致脑容 积扩大 、 内 颅 压增高 、 脑疝 ， 甚至死亡 ， 害严 重。脑水肿 的产生机制有 多 危 种学说 ， 多学 者对此作 了大量实验 和临床 的研 究 ， 许 但其发 生 的具体病理生物学机制 尚未完全 阐明 ， 目前对脑水肿 的治 疗仅限于高渗性脱水 和外科 手术减压 ， 尚没有针对脑水肿分 子机制的有效 治疗 。 近来研究 发现 ， 水通道 蛋白在水 液代谢的调节和脑水肿 的形 成 中起着 重 要作 用 。脑 组织 中的水 通 道 蛋 白主 要为 Ａ Ｐ 、 Ｑ ４与脑水肿密切相关 ， Ｑ ４Ａ Ｐ 可能参与 了脑创伤 、 脑肿瘤 及脑缺血等多种神经系统疾病 中脑水肿 的形成＿ １ Ｉ 。
Ｅ环为胞外环 ， Ｄ环 为胞 内环 Ａ、 Ｄ环为 ３个不 同长度 Ｂ、 。 Ｃ、 的连接环 ； 、 Ｂ Ｅ环 为 ２ 个功能性 的长环 。 Ｑ ４整个分子呈对 Ａ Ｐ 称镜像结构 ， 内部结构与其它水通 道蛋 白同源性 最高的是位
水通道蛋白4在人创伤性脑水肿早期表达的研究的开题报告
水通道蛋白4在人创伤性脑水肿早期表达的研究的开题报
告
一、研究背景
创伤性脑水肿（Traumatic Brain Edema, TBE）是指由脑外力学原因引起的颅内
压增高和脑组织水肿的严重疾病，其发病率逐年上升，对人类健康造成了极大的威胁。
水通道蛋白4（Aquaporin 4, AQP4）是一个重要的细胞膜蛋白质，主要表达在中枢神
经系统的星形细胞和脑血管之间的白质，是脑组织水分的主要调节因素之一，其异常
表达可能造成TBE等相关疾病。
因此，研究AQP4在TBE早期时期的表达具有理论指导意义和临床应用价值。
二、研究目的
本研究的主要目的是探讨AQP4在TBE早期时期的表达情况，以此为基础建立TBE早期诊断标准，提高对该疾病的认识和治疗水平。
三、研究内容
1. 采集TBE患者及非患者脑组织样本；
2. 采用免疫组化、Western Blot等技术手段对脑组织中AQP4的表达情况进行分析，比较TBE患者与非患者之间的差异；
3. 利用流式细胞术等技术手段检测TBE患者与非患者细胞膜的水通透率及水分
分布情况，并分析其与AQP4表达的关系；
4. 探讨AQP4在TBE早期发生的机制，并建立TBE早期诊断标准。
四、研究意义
该研究将为TBE的早期诊断提供实验依据和理论基础，对该疾病的治疗和预防具有重要的指导意义。
同时，该研究对于深入了解细胞膜结构、水通道蛋白和水分代谢
等生理学和病理学问题也将具有较高的理论价值。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。