靶向给药系统研究进展

靶向给药系统研究进展

靶向给药系统研究进展Advanced on Targeting Drug Delivery System 姚瑶中南大学药学院药剂学系 Department of Pharmaceutics School of Pharmaceutical Science of

Central South University 靶向给药系统研究进展 Advanced on Targeting Drug

Delivery System内容提要概述类别靶向性质量评价靶向性原理典型的靶向制剂 2靶向给药系统Targeting Drug Delivery System TDDS 一、概述载体选择性浓集定位于靶器官药物特定靶向区域靶组织局部或全身靶细胞血液循环细胞内选择性定位浓集:提高药效/降低毒副作用要求:定向、定量、定时 3概述特点定位浓集，高效、低毒控制释药，血浓恒定顺应性提高理想的靶向制剂应具备的三大要素: 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 4靶向给药系统Targeting Drug Delivery System TDDS 靶向给药载体类型: (1)脂质体liposomes ( )乳剂 l i (2)乳剂 emulsion (3)微球 microspheres (4)微囊microcapsules 5

纳米粒nanoparticles …… 5概述靶向制剂研究应用: 细胞毒素药物药物稳定性低，溶解度小低吸收或生物不稳定性药物 t1/2 短，分布面广，缺乏特异性治疗

Ehrlich P在1906年提出; 随着分子指数低和生理屏障等 6TDDS 研究进展首先由

生物学、细胞生物学、材料科学的发展 ---细胞水平、分子水平上了解药物的作用 20世纪70年代末80年代初开始比较全面研究 TDDS ---制备、性质、体

内分布、靶向性评价以及药效与毒理 1993年:、创办靶向制剂专业期刊

“Journal of Drug Targeting”

---促进了靶向制剂的深入研究 7 研究进展近三十年来，靶向制剂已成为医

药领域研究热点: 已有产品在临床研究和应用; 国外已有数家专门从事TDDS研究

公司; 拥有专利产品; 我国已首创了中药脂质体; 在各种类型靶向制剂方面做了大量的研究工作 8 二、靶向制剂分类靶向制剂最初的含义是指狭义的抗癌制剂，

但是随着对于靶向制剂研究的不断深入，研究领域逐渐拓宽;目前从给药方式靶

向的动力源和靶向制目前从给药方式、靶向的动力源和靶向制剂的载体方式等方面都取得了突破性进展; 广义的靶向制剂:包括所有具有靶向性的药物制剂 9TDDS分类:TDDS分类:1 载体的形态和类型: 可分为微球、纳米粒、脂质体、乳剂、单克

隆抗体偶联物等2 靶向源动力: 主动、被动靶向制剂牵制靶向制剂前体靶向药

物3 靶向性机理: 生物物理靶向制剂生物化学靶向制剂生物免疫靶向制剂双

重、多重靶向制剂等 10TDDS分类:TDDS分类:4 根据给药途径: 口服给药、静脉给药、鼻腔给药、结肠给药、眼部给药等5 根据靶向部位: 肝靶向、肺靶向、骨髓

靶向、肿瘤组织靶向等 11 三、靶向性评价三个衡量参数:1. 相对摄取率:与普通制剂比较2. 靶向效率:与非靶器官比较3. 峰浓度比:与普通制剂比较 12 3.1 靶

向性评价---相对摄取率re 相对摄取率r 相对摄取率re:某器官或组织对靶向药

物选择性 reAUCip,AUCiS AUCi:第i个器官或组织的药时曲线下面积第i个器官

或组织的药时曲线下面积 AUCip: 药物靶向制剂曲线下面积 AUCiS: 药物普通制剂曲线下面积 re大于1表示药物制剂在该器官或组织中具有靶向性，re越大靶向

效果越好; 小于或等于1时表示药物制剂无靶向性;13 3.2 靶向性评价---靶向效

率靶向效率:表示药物制剂对靶器官的选择性 teAUC靶,AUC非靶AUC靶:表示靶器官/组织药时曲线下面积AUC非靶非靶器官/组织的药时曲线下面积非靶: te值

大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官更具有选择性; te值越大，选择性越强;

14 3.3 靶向性评价---峰浓度比Ce 峰浓度比Ce 峰浓度比Ce: 与普通制剂比较CeCmaxp,CmaxS Cmax为峰浓度为峰浓度Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果:Ce值越大，表明

改变药物分布的效果越明显 15 四、靶向机理4.1 被动靶向(Passive targeting) g g4.2 主动靶向(Active targeting)4.3 牵制靶向 Diversional targeting)4.4 物理化学靶向 (Physico-chemical targeting) 16 4.1 被动靶向passivetargetingpreparation) 即自然靶向:药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官一般的微粒给药系统具有被动靶向性能微粒给药系统被动靶向机制: 体内网状内皮系统RES 中吞噬细胞将一定大小的微粒作为异物而摄取较大的微粒由于不能滤过毛细血管床而被机械截留于某些部位。 17被动靶向passivetargeting preparation)根据微粒大小自然分布: 粒径:7um 肺毛细血管机械截留 7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm微粒被网状内皮系统巨噬细胞摄取到达肝枯否细胞 Kupffer cel1 溶酶体中; 50,100nm微粒进入肝实质细胞中50nm 透过肝脏内皮细胞/通过淋巴传递到脾和骨髓中 18巨噬细胞吞噬作用巨噬细胞吞噬作用网状内皮系统 Reticuloendothelialsystem RES 单核-巨噬细胞对微粒的吞噬作用决定于 1 血浆中的某些特定蛋白 1.血浆中的某些特定蛋白 ----即调理素opsonins 2. 巨噬细胞上的有关受体微粒通过吸附调理素，粘附在巨噬细胞的表面，然后内在的生化作用内吞、融合被巨噬细胞摄取 19吞噬机制调理素opsonins包括: 免疫球蛋白的多个亚级人体中的Ig,1和Ig,3 补体系统的一些组成,3,,,3,,1？、纤维结合素fibronectin等调理素opsonins的作用附着于疏水性纳米粒表面调理素作为配体可与巨噬细胞膜表面的受体相互作用在吞噬细胞底物和吞噬细胞间形成桥梁促使纳米粒的内化 20