管理毒理学-3
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28
可用于危险度评价的人类资料有限，常要借助 动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是 处于低剂量接触的人群，这一水平往往要低于 动物实验观察的范围。
要求危险性要从动物性资料向人的外推，是剂
量-反应关系评价的主要方法。
29
1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 安全评价法，通过评价确定待评价物质的 NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在 某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各 种环境介质中的最高容许浓度。
毒理学安全性评价及危险度评价是行政管 理部门获得化学物质毒性资料的主要来源。
6
化学品安全管理的基本模式
行政管理部门 · 行政立法 ·法规 ·法律 行政监督/行政司法
健康标准/ 环境标准
认证实验室/ 质量保证
审批 新化学物质 新产品 安全性评价
监督 环境中现有 化学物质 危险度评价
7
第二节
危险度评价
NOAEL：No observed adverse effect level ，未观察 到的损害效应剂量 LOAEL：lowest observed adverse effect level，最 低观察到的损害效应剂量
30
（1）参考剂量
(reference dose，RfD)：单位mg/(kg· d)。
第十一章
ຫໍສະໝຸດ Baidu
管理毒理学
西安交通大学医学院公共卫生系 于 燕
1
第一节
概
述
2
管理毒理学
（regulatory toxicology）
将毒理学的原理、技术和研究结果应 用于化学物质管理，保障人类健康和保护 生态环境免遭破坏的科学。
3
管理毒理学相关背景
新发现：某种化学物质可能具有潜在毒性，甚 至“三致”作用（无毒 有毒）； 新结果：研究手段和观察角度不同，得到不同 的实验结果； 新解释：对相似的实验结果做出不同的解释； 新进展：对于一些新的发现、新的进展会有不 同的看法，以至于产生争论。
4
管理毒理学相关背景
稳定性:卫生法规、标准必须具有相对的稳 定性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物 质方面的问题；
完善性：但卫生法规执行一定期限后，在 掌握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上， 通过反复研讨并进行修改。
5
毒物管理
我国行政管理部门对化学物质采用分类分 级管理的办法，决定其能否使用及使用的范 围、数量和条件。
（2）不确定系数 (uncertainty factor，UF) 安全系数 (SF)； 外推系数 (extrapolation coefficient)；
转换系数 (transfer coefficient)。
31
确定参考计量（RfD）时需要考虑的问题
对人群流行病学调查资料与毒理学动物试 验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定 NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不 确定系数（UF）。 UF又可分为标准化不确定系数（UFs）和 修正系数（modifying factor，MF）两部 分。计算公式如下： RfD=NOAEL或LOAEL／UFs MF
17
美国社会条件下死亡率增加1/106的活动
活 动 死亡原因 肺癌 肝硬变 煤尘肺 车祸 意外事故 大气污染
每日吸烟1.4支 每日饮酒0.5L 每日在煤矿下工作1h 开车旅行240km 飞行9600km 在纽约市居住2天
18
危险度评价的基本程序***
危害认定；
剂量-反应关系评价；
接触评定（暴露水平评估）；
危险度特征分析。
19
二、危险度评价
20
（一）危害认定
（hazard identification）
定性评价阶段：确定待评化学毒物在一定条件 下与机体接触后，观察： * 能否产生损害效应； * 效应的性质、特点和强度如何； * 化学毒物与损害效应之间有无因果关系。
21
1．危害认定的科学依据——认定的基础
14
（二）危险度评价（risk assessment）***
在综合分析人群流行病学调查、毒理学试 验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的 基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力 做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不 确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发 生的概率和严重程度。
15
危险度评价目的 确定可接受的危险度和实际安全剂量； 为政府部门正确的作出卫生和环保决策； 制定相应的管理法规和卫生标准提供科学 依据。
（probability distribution models） ——属于统计学模型。 假设接触无阈值化学毒物群体中的每一 个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即 存在阈值。
但个体差异使这种耐受能力相差悬殊， 即每个人的阈值不同，导致群体的耐受水平 表现为无阈值。
39
在统计学模型中，群体中的反应率为特定概 率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数 来模拟，由此确定剂量-反应曲线的形式。这类 模型包括：
①根据慢性毒性试验中对动物的最大无作用剂量，按kg（体重） 换算而来； ②安全系数＝100（种间差异10，个体差异10）； 例如：某农药最大无作用剂量为10mg/kg，则： ADI＝10÷100＝0.1mg/kg 若人体体重按60kg计，则： 每日最高摄入量＝ADI×60＝6mg/d
12
最高耐受剂量 (maximal tolerable dose，MTD)
（1）待评化学毒物的资料
化学结构与理化特性； 用途、使用方式和范围； 在环境中稳定性。
22
（2）人群流行病学调查资料
能直接反映特定化学毒物与机体接触后
所造成的损害作用，故不确定因素较少，易
于确定因果关系，在危害认定中具有决定性 意义。
23
（3）毒理学试验资料 体内试验和体外试验，是危险度评价的主 要依据。 可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰 因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损 害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在 此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。
对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍 可通过计算求出BMD，应用范围更广。
35
2．无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价
致突变或致癌效应在除零以外的所有剂量 均可能发生。 进行评价的关键问题是确定低剂量范围内 的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群 在特定接触水平下发生癌症的危险度。
36
* 毒效应性质相同的化学毒 物，在低剂量区的剂量-反应 曲线有不同形式（如图），毒 理学研究只能通过外推模型予 以估测。但在使用不同外推模 型对同一试验资料进行估测时， 常有很大差异。
实际安全剂量（virtual safe dose, VSD）
相对应于可接受危险度水平的外源化学物的接触的 剂量。
11
4. 每日容许摄入量和最高耐受剂量
（1）人体每日容许摄入量 （acceptable daily intake，ADI） 人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任 何已知不良反应的剂量，以相当人体的mg/kg表示。 （2）ADI的确定
BMD是一个可使化学毒物有害效应的反
应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。
该反应率可以人为确定，通常选择1%、 5%或10%。 RfD=BMD／UFs MF
34
由BMD计算RfD的优点 它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计 算获得的，可靠性与准确性都大大提高；
BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值， 就需要把试验组数、每组实验动物数以及终 点指标观察值的离散度等均考虑在内。
32
影响标准化不确定系数（UFs）的因素 1）个体敏感性的变异带来的不确定性； 2）从实验动物资料外推到人的不确定性； 3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验 结果的不确定性；
4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD；
5）当用于推导的资料库不完整
33
（3）基准剂量（benchmark dose，BMD）
27
（二）剂量-反应关系评价
（dose-response assessment）
在认定待评物质具有危害性的基础上，阐 明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现 的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的 定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险 度的基准值（criteria）。 是危险度评价的第二阶段，又是定量危险 度评价的第一步。
* 另一个影响剂量-反应关系 形式的重要因素是代谢过程。
图
假设的致癌剂量反应曲线
37
目前对于无阈值化学毒物，特别是致癌 物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来 估算. 即推断当致癌物的剂量相当于人类实际 接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的 关系。
数学外推模型有多种形式。
38
（1）概率分布模型
16
某些日常活动和自然事件的估计危险度
活动内容 吸烟(每天10支) 全部事故 开车(16000公里/年) 全部交通事故 工业生产劳动 自然灾害 雷击 危险度* 1/400 1/2000 1/5000 1/8000 1/30000 1/50000 1/1000000
* 危险度：以一年内个体发生死亡的概率表示。
安全性是相对的!
10
3．可接受的危险度与实际安全剂量
可接受的危险度（acceptable risk，AR）
公众和社会在精神、心理学等各方面对某种损害 均能承受的危险度。
如：对于致癌性，一般认为接触某化学物终生致癌的危险度的发 生概率<10-6认为是可接受的， ∴ 化学物的危险度< 10-6就认为是可接受危险度水平。
24
急性毒性试验；
蓄积试验；
亚慢性和慢性毒性试验；
致突变试验；
致畸试验和长期致癌试验； 代谢动力学
25
Ames试验； 外周血淋巴细胞染色体畸变试验； 哺乳动物细胞正向突变试验； V79细胞转化试验；
大鼠、小鼠的器官培养
26
2．危害性效应的分类
（1）有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标，特别是 应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要 器官的损害作用。 （2）无阈值效应 化学毒物在零以上的任何剂量均可发生致 癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用， 即具有零阈剂量-反应关系。
41
线性多阶段模型 (linear multi-stage model)
假设癌变效应的发生是多个不同的生物学 事件作用的结果，即靶细胞必须经过突变、引 发、转化、进展等一系列有序的多阶段的变化 才能形成肿瘤。
致癌强度指数（carcinogenic potency index）指实验动物或人终生接触剂量为 1mg/(kg· d)致癌物时的终生超额危险度。
8
一、基本概念
（一）危险度与安全性 1．危险度 (risk) 危险或危险性，指在特定条件下，因接触 某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾 病，甚至死亡的预期概率。 危险度与毒性并非同一概念!!!
9
2．安全性 (safety) 化学毒物在特定条件下不引起机体出现 损害效应的概率。或无危险度或危险度低至 可以忽视的程度。
最高耐受剂量：
指在外来化合物急性毒性实验中，化学物质不 引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂 量，故可缩写为LD0。若高于该剂量即可能出现 死亡。
最大耐受剂量以毫克/公斤（体重）表示。
13
最高耐受剂量
(maximal tolerable dose，MTD)
与LD100（绝对致死剂量）的情况相似，LD0也受个体 差异的影响，存在很大的波动性，结果可重复性差。一 般不用最大耐受剂量来比较两种外来化合物的毒性。 LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依 据。 美国国立癌症研究所1976年推荐的最大耐受剂量为哺 乳动物致癌实验的高剂量。 最大耐受剂量是由90天毒性实验确定的，此剂量应使动 物体重减轻不超过对照动物的10%，并且不引起死亡及 不导致缩短寿命的中毒症状或病理损害。
* 概率单位模型（probit model）； * Logistic模型； * Weibull模型。 其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合 程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。
40
（2）机制模型（mechanistic models） 一次打击模型（one-hit model） 假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生 物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和 克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性 最高。 多次打击模型 (multi-hit model) 假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂 量打击后才能诱发癌变。
可用于危险度评价的人类资料有限，常要借助 动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是 处于低剂量接触的人群，这一水平往往要低于 动物实验观察的范围。
要求危险性要从动物性资料向人的外推，是剂
量-反应关系评价的主要方法。
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1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 安全评价法，通过评价确定待评价物质的 NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在 某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各 种环境介质中的最高容许浓度。
毒理学安全性评价及危险度评价是行政管 理部门获得化学物质毒性资料的主要来源。
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化学品安全管理的基本模式
行政管理部门 · 行政立法 ·法规 ·法律 行政监督/行政司法
健康标准/ 环境标准
认证实验室/ 质量保证
审批 新化学物质 新产品 安全性评价
监督 环境中现有 化学物质 危险度评价
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第二节
危险度评价
NOAEL：No observed adverse effect level ，未观察 到的损害效应剂量 LOAEL：lowest observed adverse effect level，最 低观察到的损害效应剂量
30
（1）参考剂量
(reference dose，RfD)：单位mg/(kg· d)。
第十一章
ຫໍສະໝຸດ Baidu
管理毒理学
西安交通大学医学院公共卫生系 于 燕
1
第一节
概
述
2
管理毒理学
（regulatory toxicology）
将毒理学的原理、技术和研究结果应 用于化学物质管理，保障人类健康和保护 生态环境免遭破坏的科学。
3
管理毒理学相关背景
新发现：某种化学物质可能具有潜在毒性，甚 至“三致”作用（无毒 有毒）； 新结果：研究手段和观察角度不同，得到不同 的实验结果； 新解释：对相似的实验结果做出不同的解释； 新进展：对于一些新的发现、新的进展会有不 同的看法，以至于产生争论。
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管理毒理学相关背景
稳定性:卫生法规、标准必须具有相对的稳 定性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物 质方面的问题；
完善性：但卫生法规执行一定期限后，在 掌握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上， 通过反复研讨并进行修改。
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毒物管理
我国行政管理部门对化学物质采用分类分 级管理的办法，决定其能否使用及使用的范 围、数量和条件。
（2）不确定系数 (uncertainty factor，UF) 安全系数 (SF)； 外推系数 (extrapolation coefficient)；
转换系数 (transfer coefficient)。
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确定参考计量（RfD）时需要考虑的问题
对人群流行病学调查资料与毒理学动物试 验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定 NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不 确定系数（UF）。 UF又可分为标准化不确定系数（UFs）和 修正系数（modifying factor，MF）两部 分。计算公式如下： RfD=NOAEL或LOAEL／UFs MF
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美国社会条件下死亡率增加1/106的活动
活 动 死亡原因 肺癌 肝硬变 煤尘肺 车祸 意外事故 大气污染
每日吸烟1.4支 每日饮酒0.5L 每日在煤矿下工作1h 开车旅行240km 飞行9600km 在纽约市居住2天
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危险度评价的基本程序***
危害认定；
剂量-反应关系评价；
接触评定（暴露水平评估）；
危险度特征分析。
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二、危险度评价
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（一）危害认定
（hazard identification）
定性评价阶段：确定待评化学毒物在一定条件 下与机体接触后，观察： * 能否产生损害效应； * 效应的性质、特点和强度如何； * 化学毒物与损害效应之间有无因果关系。
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1．危害认定的科学依据——认定的基础
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（二）危险度评价（risk assessment）***
在综合分析人群流行病学调查、毒理学试 验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的 基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力 做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不 确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发 生的概率和严重程度。
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危险度评价目的 确定可接受的危险度和实际安全剂量； 为政府部门正确的作出卫生和环保决策； 制定相应的管理法规和卫生标准提供科学 依据。
（probability distribution models） ——属于统计学模型。 假设接触无阈值化学毒物群体中的每一 个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即 存在阈值。
但个体差异使这种耐受能力相差悬殊， 即每个人的阈值不同，导致群体的耐受水平 表现为无阈值。
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在统计学模型中，群体中的反应率为特定概 率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数 来模拟，由此确定剂量-反应曲线的形式。这类 模型包括：
①根据慢性毒性试验中对动物的最大无作用剂量，按kg（体重） 换算而来； ②安全系数＝100（种间差异10，个体差异10）； 例如：某农药最大无作用剂量为10mg/kg，则： ADI＝10÷100＝0.1mg/kg 若人体体重按60kg计，则： 每日最高摄入量＝ADI×60＝6mg/d
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最高耐受剂量 (maximal tolerable dose，MTD)
（1）待评化学毒物的资料
化学结构与理化特性； 用途、使用方式和范围； 在环境中稳定性。
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（2）人群流行病学调查资料
能直接反映特定化学毒物与机体接触后
所造成的损害作用，故不确定因素较少，易
于确定因果关系，在危害认定中具有决定性 意义。
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（3）毒理学试验资料 体内试验和体外试验，是危险度评价的主 要依据。 可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰 因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损 害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在 此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。
对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍 可通过计算求出BMD，应用范围更广。
35
2．无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价
致突变或致癌效应在除零以外的所有剂量 均可能发生。 进行评价的关键问题是确定低剂量范围内 的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群 在特定接触水平下发生癌症的危险度。
36
* 毒效应性质相同的化学毒 物，在低剂量区的剂量-反应 曲线有不同形式（如图），毒 理学研究只能通过外推模型予 以估测。但在使用不同外推模 型对同一试验资料进行估测时， 常有很大差异。
实际安全剂量（virtual safe dose, VSD）
相对应于可接受危险度水平的外源化学物的接触的 剂量。
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4. 每日容许摄入量和最高耐受剂量
（1）人体每日容许摄入量 （acceptable daily intake，ADI） 人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任 何已知不良反应的剂量，以相当人体的mg/kg表示。 （2）ADI的确定
BMD是一个可使化学毒物有害效应的反
应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。
该反应率可以人为确定，通常选择1%、 5%或10%。 RfD=BMD／UFs MF
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由BMD计算RfD的优点 它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计 算获得的，可靠性与准确性都大大提高；
BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值， 就需要把试验组数、每组实验动物数以及终 点指标观察值的离散度等均考虑在内。
32
影响标准化不确定系数（UFs）的因素 1）个体敏感性的变异带来的不确定性； 2）从实验动物资料外推到人的不确定性； 3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验 结果的不确定性；
4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD；
5）当用于推导的资料库不完整
33
（3）基准剂量（benchmark dose，BMD）
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（二）剂量-反应关系评价
（dose-response assessment）
在认定待评物质具有危害性的基础上，阐 明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现 的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的 定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险 度的基准值（criteria）。 是危险度评价的第二阶段，又是定量危险 度评价的第一步。
* 另一个影响剂量-反应关系 形式的重要因素是代谢过程。
图
假设的致癌剂量反应曲线
37
目前对于无阈值化学毒物，特别是致癌 物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来 估算. 即推断当致癌物的剂量相当于人类实际 接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的 关系。
数学外推模型有多种形式。
38
（1）概率分布模型
16
某些日常活动和自然事件的估计危险度
活动内容 吸烟(每天10支) 全部事故 开车(16000公里/年) 全部交通事故 工业生产劳动 自然灾害 雷击 危险度* 1/400 1/2000 1/5000 1/8000 1/30000 1/50000 1/1000000
* 危险度：以一年内个体发生死亡的概率表示。
安全性是相对的!
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3．可接受的危险度与实际安全剂量
可接受的危险度（acceptable risk，AR）
公众和社会在精神、心理学等各方面对某种损害 均能承受的危险度。
如：对于致癌性，一般认为接触某化学物终生致癌的危险度的发 生概率<10-6认为是可接受的， ∴ 化学物的危险度< 10-6就认为是可接受危险度水平。
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急性毒性试验；
蓄积试验；
亚慢性和慢性毒性试验；
致突变试验；
致畸试验和长期致癌试验； 代谢动力学
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Ames试验； 外周血淋巴细胞染色体畸变试验； 哺乳动物细胞正向突变试验； V79细胞转化试验；
大鼠、小鼠的器官培养
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2．危害性效应的分类
（1）有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标，特别是 应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要 器官的损害作用。 （2）无阈值效应 化学毒物在零以上的任何剂量均可发生致 癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用， 即具有零阈剂量-反应关系。
41
线性多阶段模型 (linear multi-stage model)
假设癌变效应的发生是多个不同的生物学 事件作用的结果，即靶细胞必须经过突变、引 发、转化、进展等一系列有序的多阶段的变化 才能形成肿瘤。
致癌强度指数（carcinogenic potency index）指实验动物或人终生接触剂量为 1mg/(kg· d)致癌物时的终生超额危险度。
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一、基本概念
（一）危险度与安全性 1．危险度 (risk) 危险或危险性，指在特定条件下，因接触 某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾 病，甚至死亡的预期概率。 危险度与毒性并非同一概念!!!
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2．安全性 (safety) 化学毒物在特定条件下不引起机体出现 损害效应的概率。或无危险度或危险度低至 可以忽视的程度。
最高耐受剂量：
指在外来化合物急性毒性实验中，化学物质不 引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂 量，故可缩写为LD0。若高于该剂量即可能出现 死亡。
最大耐受剂量以毫克/公斤（体重）表示。
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最高耐受剂量
(maximal tolerable dose，MTD)
与LD100（绝对致死剂量）的情况相似，LD0也受个体 差异的影响，存在很大的波动性，结果可重复性差。一 般不用最大耐受剂量来比较两种外来化合物的毒性。 LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依 据。 美国国立癌症研究所1976年推荐的最大耐受剂量为哺 乳动物致癌实验的高剂量。 最大耐受剂量是由90天毒性实验确定的，此剂量应使动 物体重减轻不超过对照动物的10%，并且不引起死亡及 不导致缩短寿命的中毒症状或病理损害。
* 概率单位模型（probit model）； * Logistic模型； * Weibull模型。 其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合 程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。
40
（2）机制模型（mechanistic models） 一次打击模型（one-hit model） 假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生 物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和 克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性 最高。 多次打击模型 (multi-hit model) 假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂 量打击后才能诱发癌变。