糖尿病相关胰岛自身抗体检测的临床意义

糖尿病相关胰岛自身抗体检测的临床意义

糖尿病主要依据其病因学的不同而进行分型，其中1型糖尿病是一种免疫介导的疾病，患者血清中可检测到针对胰岛β细胞的自身抗体，是存在免疫损害的有力佐证。虽然在过去的数十年中，人们在患者血清中发现了多种自身抗体，但目前认为主要以胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羟酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、以及蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）等四种抗体的临床意义较大。本文复习了近年文献报道的一些结果。

1 检测方法的完善与标准化

ICA检测是临床上应用较早的指标，在多数试验室采用免疫组化的方法来进行测定。虽然具有一定的灵敏度和特异性，但由于受检测方法学的限制，使检测结果在不同的试验室中有一定差异。为了规范操作，使结果更具有可比性，在1985年曾完成了首次国际性的研讨会，阳性结果以幼年糖尿病基金会单位（JDFU）报告。上世纪90年代，GAˉDA、IAA、IA-2A 等自身抗体相继发现，检测的手段有放射免疫法、酶联免疫法、放射配体检测等多种方法，因此在1995年再次举行国际性的研讨会，对这些抗体的检测方法的标准化进行探讨。目前已有这些抗体的商品化试剂盒供应，但不同生产厂家的试剂盒质量不尽一致，在不同的试验室中，试验人员检测操作技能亦有差异，这些均会给实验结果带来误差。最近Bingley等报告了以WHO提供的质控样品为基准，采用受试者操作特性曲线（ROC曲线）进行评价的糖尿病抗体标准化项目（DASP）结果，共有13个国家、46个试验室参与了该测试，采用不同编码的方式，在各试验室中完成对50例新诊断的1型糖尿病和50例正常对照血清进行GADA、IA-2A、IAA检测，结果表明各试验室的敏感性与特异性仍有一定差异。因此进一步提高检测质量，确保结果的可靠性，依然是值得临床医生和实验室工作人员关注的问题。只有高质量的、标准化的检测结果，才能使各研究之间具有可比性［1］。

2 在高危人群中筛查1型糖尿病

美国1型糖尿病预防试验（Diabetes prevention trial type1）中，对1型糖尿病患者亲属中71148例非糖尿病的个体进行了ICA、IAA、GADA和ICA512等抗体筛查。结果5.9%的个体有一种抗体阳性，2.3%有2种以上的抗体阳性。分析多种抗体阳性者的结果，可看到GADA比ICA更敏感，其灵敏度分别为91%和82%。GADA与ICA512联合筛查，灵敏度可达97%。而ICA与ICA512联合筛查，灵敏度为93%。在多种抗体阳性组中，GADA 与ICA阳性有时并不重叠，大约8%～17%可仅有GADA或ICA阳性。在具有高滴度ICA 阳性的个体中，合并其他抗体的比例增加，ICA阳性大于160JDF单位者中，86%有2种以上的自身抗体阳性。在随访中有些最初仅一种抗体阳性者亦可转变为多种抗体阳性。因此，联合应用多种抗体检测，可更有效的从高危人群中筛查出那些极有可能迅速进展为糖尿病的个体［2］。有些资料提示1型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已经开始，芬兰的研究发现大约一半以上1型糖尿病孕妇可检测到糖尿病相关的自身抗体，但妊娠本身并不影响抗体的水平。由于在脐带血中可以检测到这些抗体，提示抗体可能经过循环而传递给胎儿。而

传递给胎儿的抗体在出生后的婴儿血液中可以检测到，直到6个月或更久才消失。脐带血抗体阳性可能反映胎儿的β细胞已经存在自身免疫，抗体阳性孕妇的婴儿发生糖尿病的危险性为2%～3% ［3］。而对母亲无糖尿病的1002例芬兰婴儿的脐带血进行ICA、GADA、IA-2A和IAA检测，结果2.7%呈现ICA阳性，平均滴度为6JDF单位（4-34JDF单位），GADA、IA-2A和IAA阳性率依次为0.6%、0.3%和0.1%。5例婴儿呈现ICA和GADA同时阳性，1例这4种抗体均为阳性。笔者认为，在芬兰1型糖尿病儿童发病率较高，非糖尿病母亲所分娩的婴儿中大约有3%在出生时脐带血中糖尿病相关自身抗体可呈阳性。这些抗体至少可持续到15个月大小的婴幼儿［4］。因此对于这些特殊群体，进行脐带血糖尿病相关抗体检测可有助于婴幼儿糖尿病的早期发现与干预。

3 用血清抗体指导糖尿病临床分型

1型糖尿病的临床表现存在明显的差异，其可以表现为以酮症酸中毒的方式急性起病，也可以如同2型糖尿病患者一样缓慢发展。虽然以青少年为多数，但也可以在成年人，其至高龄老年人中见到。这种临床表现的异质性，常常给诊断带来困难。血清胰岛自身抗体是胰岛β细胞自身免疫破坏的标志，多年前就发现有些ICA阳性的糖尿病患者，在诊断之初并不需要胰岛素治疗，但在随后不太长的病程中，即可出现口服抗糖尿病药物失效，β细胞功能明显降低，而必须使用胰岛素来控制病情。目前把在成年后起病，具有胰岛自身免疫异常，但最初并不依赖胰岛素的患者称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），并归属于1型糖尿病。有关LADA的诊断标准尚未统一，但通常认为至少有一种以上胰岛自身抗体阳性［5］。文献报道在临床最初诊断为2型糖尿病的患者中，大约10%～33%的患者出现血清胰岛自身抗体阳性，出现这种差异的原因既有所选择研究的人群对象不同，也有不同的地区或人种上的差异。我们在以非选择性的既往诊断为2型糖尿病住院患者中，13.5%病例有一种以上的糖尿病相关自身抗体阳性，多种抗体联合检测有助于LADA的诊断［6］。

最近美国糖尿病协会免疫学工作组在“新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南”中，明确规定了临床上确诊并进行干预治疗的1型糖尿病的标准。在GADA、IAA、IA-2A及ICA这四种糖尿病相关自身抗体中，患者必须存在至少一种以上阳性。为了排除可能的干扰，对于IAA阳性者，还需要注意是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治疗，其疗程必须小于2周［7］。

美国Hathout等观察了一组发病年龄较小（年龄在5岁以下）的1型糖尿病患儿的临床、糖尿病相关自身抗体和HLA之间的关系。患儿的平均年龄为2.6岁，BMI为16.9kg/m 2 。与发病年龄较大或者学龄前儿童相比，其出生时体重、BMI等临床特征无差异，但ICA512和GADA抗体阳性率明显较低，仅分别为28.6%和31.6%。一些糖尿病相关的HLA等位基因亦有不同，发病年龄较小的1型糖尿病患儿中，缺乏保护性的DRB1ˇ1501和DQB1ˇ0602等位基因，GADA抗体与DR3/DQ2呈负相关。因此认为发病年龄较小的1型糖尿病患儿与发病年龄较大者相比，可能存在不同的免疫学和遗传学的特征［8］。