中草药新药多成分药代动力学评价的研究进展_黎国富

［摘要］ 植物药在国外上市前必须经历药代动力学、生物利用度等一系列严格的科学研究以确证其安全性和有效性。 美国 FDA 颁布了《植物药指导原则》以辅助申请者开发植物药，这对中草药新药研发也有极其重要的借鉴意义。该文对与 FDA 理念相一致的中草药药代动力学评价方法进行了综述和讨论，主要包括中草药中“药代动力学标记物”( PK markers) 的 鉴定、矩量法整合的多组分药代动力学研究、生物药剂学药物处置分类系统、群体药代动力学-药效动力学在中药-化药相互作 用中的研究。
厚朴酚
动物 大鼠 大鼠
体内暴露( AUC 和 Cmax ) 大黄酚 ＞ 芦荟大黄素 大黄酸 ＞ 大黄素 ＞ 厚朴酚 ＞ 芦荟大黄素
犬
大黄酸 ＞ 橙皮苷 ＞ 柚皮苷 ＞ 大黄酚 ＞ 和厚
朴酚 ＞ 柚皮素 ＞ 芦荟大黄素 ＞ 厚朴酚 ＞ 大黄
素
在体内驻留 特 点 的 药 时 曲 线，并 尝 试 用 于 优 化 临 床 给 药 方 案。采用整合的中草药多成分的总量动力学参数才能够客 观地描述中草药整体的体内动态量变情况，但是房室模型的 多样性与不确定性又决定了只能以统计矩的方法对每个成 分的药代动力学参数进行整合，进而获得中草药多成分的总 体药代动力学参数。
第 36 卷第 5 期 2011 年 3 月
·综述·
Vol. 36，Issue 5 March，2011
中草药新药多成分药代动力学评价的研究进展
黎国富1，2 ，赵浩如1* ，杨劲2*
( 1. 中国药科大学 中药制剂教研室，江苏 南京 210009; 2. 中国药科大学 药物代谢动力学重点实验室，江苏 南京 210009)
2004 年，FDA 颁布正式的《植物药指导原则》( Botanical Drug Products) ，该原则中明确将 “植物药”与化学药或高度 纯化的植物提取物加以区分，认为“植物药”是来源于植物材 料，且通常为多种成分的混合物，其化学组成并不完全清楚， 甚至很多情况下其有效成分也不明确，这些特征都与我国的 中草药十分相似［2-3］。因此，FDA 对植物药评审的相关政策 对我国中草药的评价有重要的参考价值［4］。本文围绕 FDA 《植物药指导原则》的核心思想，提炼出中草药新药多成分药 代动力学评价的根本目的和关键问题，并分析国内外若干前
在最新的文献［5］ 中，FDA 的审评人员还提出了其它建 议，认为那些不涉及测定植物药化学成分群的药代动力学研 究也是有益的，比如植物药对 P-糖蛋白( P-gp) 、肝 P450 酶等 药物转运体或代谢酶的抑制或诱导作用，和植物药与化学药 的相互作用。这些研究具备一定的技术可行性，因为均只涉 及相关药物转运体或代谢酶的表达和活性，或者化学药的体 内暴露水平。此类研究将有助于预测植物药与化学药在临 床联用时潜在的相互作用。
似，研究者们采用已经确证的分析方法对中草药的多种成分 进行血药浓度监测和药代动力学研究。本文列举了 2007 年 以来典型的中草药体内多成分检测的例子，见表 1。中草药 或植物药与 化 学 药 最 大 的 不 同 在 于 物 质 基 础 的 不 确 定 性。 尽管目前大部分中草药的化学成分都得到了系统的研究，但 是对大多数中草药复方的药效物质基础仍然没有明确的认 识。由于单味中草药的化学组成就已十分复杂，几味中草药 组成的复方更是一个复杂的体系，其中不同类型的成分可能 对应着不同的药理效应，而且一些成分之间也许还存在复杂 的相互作用，因此对于中草药多成分药代动力学评价时，如 何选择能够代表中草药或复方的成分( 群) 一直争议不断。 而目前的文献多数只侧重于建立中草药多成分的体内分析 方法，并未详尽 交 待 选 择 该 种 成 分 的 原 因。例 如，脑 得 胜 注 射剂，由葛根、红花、三七、川芎和山楂等 5 味组成，而文献 上［6］只同时检测了葛根 中 的 三 种 异 黄 酮 成 分 和 红 花 中 的 红 花黄色素 A，未分析注射剂中三七、川芎和山楂主要成分的 含量和体内暴露情况。另一种常见的情况是，即使对同一种 中草药，不同的研究者所选择的成分往往也不一致。大承气 汤是《伤寒论》的名方之一，由大黄、枳实、厚朴和芒硝组成。 研究者对大承气汤中活性成分的选择和其药代动力学的认 识与当时的分析水平密切相关，见表 2。虽然这些研究多集 中于分析方法的确立和血药浓度的测定，并未进行系统深入 的探究，存在着许多不足之处，但也可大致了解中草药多成 分在体内的药代动力学行为。而且随着体内药物分析技术 的发展，能够同时定量的成分与日俱增，对中草药的体内暴 露情况将有日臻完善的认识，也为传统中草药作为植物药在 美国上市提供有益的信息。
动物或人
用于药代动力学研究的成分
主要成分的 PK 差异
大鼠
苦参碱( MT) 、氧化苦参碱( OMT) 和 MT 的暴露最大，且 PK 特征与 OMT，OSP 差
大鼠
大鼠 大鼠 大鼠
氧化槐果碱( OPT)
异较大; OMT 与 OSP 的吸收、消除特性相似
延胡索乙素( TP) 、原阿片碱( PT) 和 TP 和 PT 的暴露最大，PK 特征也相似
3 种苯甲酰类乌头碱暴露最大，tmax 30 ～ 45 min; 其余生物碱暴露量极低
黄芩苷药时曲线呈现双峰，暴露最大，与葛
根素差异较大
大鼠 吴茱萸碱和吴茱萸次碱
两者暴露水平相近，吸收、消除速率相似
2. 2 矩量法整合的中草药药代动力学研究 由于中草药中 多个主要成分的药代动力学行为可能有所差异，而中草药的 整体药代动力学特征需要同时考虑到这些成分各自的贡献。
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瞻性研究实例，以探讨我国中草药新药多成分药代动力学的 评价方法。 1 FDA 对植物药申报中多成分药代动力学的要求
FDA《植物药指导原则》［2］中，对植物药非临床安全性研 究的要求基本上与化学药相同，即需要进行标准的毒理学研 究，其中包括非 临 床 药 代 动 力 学 和 毒 代 动 力 学 研 究。 同 时， FDA 也认识到植物药中通常含有多种化学成分，因此用标准 的药代动力学方法来研究植物药在动物体内的全身暴露在 技术上也许并不可行。但是，如果在植物药的质量控制环节 已经对其中主要化学成分的含量有所要求时，监控这些主要 或代表性成分的药代动力学便可为评估植物药的体内暴露 提供有用的信息。此外，FDA 重点强调了研究植物药非临床 药代动力学的目的是辅助设计合理的毒理学研究方案，并可 能解释毒理学实验的结果。
年份 2007［14］ 2008［15］
2009［16］
表 2 2007 年至今报道的大承气汤体内多成分同时检测和药代动力学研究
检测成分
代表药物
芦荟大黄素和大黄酚
大黄
大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、厚朴 酚及 和 大黄、厚朴
厚朴酚 大黄酸、大黄素、大黄酚、柚皮苷、大黄素甲
醚、芦荟大黄素、柚皮素、橙皮苷、厚朴酚及和 大黄、厚朴和枳实
因此，有学者提出中草药多成分的总量统计矩药代动力学数 学模型的研究思 路［17］，以 期 从 数 学 模 型 的 角 度 将 中 草 药 的 各个主要成分的药时曲线整合为一条能够表征中草药整体
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第 36 卷第 5 期 2011 年 3 月
Vol. 36，Issue 5 March，2011
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FDA 批准的第一个植物药 VeregenTM ，为绿茶的水提物， 相当于我国中药、天然药物注册分类中的第 5 类新药，即有 效部位为儿茶素类成分的植物药。由于该药为外用制剂，只 在局部发挥药效而无须进入体内，因此在其非临床安全性评 价中，申请者对 VeregenTM 进行的体外透皮吸收实验和一系 列动物药代动力学实验( 包括毒代动力学实验) ，都围绕着一 个目的，即充分评估其全身暴露程度，以确保其在体内的最 大暴露并不足以危害人体健康。可是，该药的有效成分并不 明确，所以申请者选用了 VeregenTM 中含量最高的几种主要 成分进行药代动力学研究，FDA 对此并无异议。在随后的临 床药代动力学评价中，申请者则主要采用与口服安全剂量的 绿茶水溶液相比较的方法，对比了外用与口服 2 种方式下， VeregenTM 的 4 种主要成分在体内的暴露情况，以确保该药的 人体使用安全性，而其有效性主要通过临床试验进行确证。
巴马汀( PL) 三七总皂苷
人参皂苷 Rb1 和 Rd 的体内暴露最大
葛根素等 3 种异黄酮和红花黄色素 A 葛根素的体内暴露最大
丹参素等 6 种酚酸类化合物
AUC丹参缩酚酸B ＞ AUC丹参素 ; 消 除 半 衰 期 为
0. 11 ～ 1. 2 h
健康人 乌头碱等 6 种乌头类生物碱 大鼠 葛根素、黄芩苷等 5 种成分
一个典型 的 例 子 是 三 七 总 皂 苷 的 整 合 药 代 动 力 学 研 究［18］。具体方法是 三 七 总 皂 苷 给 药 后，根 据 各 成 分 在 所 有 成分总和的 AUC0-∞ 中所占比值自定义整合血药浓度中相应 的权重系数，再将每一时间点下每种单体成分的血药浓度赋 以各自的权重，以获得三七总皂苷的整合浓度-时间曲线，进 而可得到中草药的整合药代动力学参数。这种方法是将中 草药各个成分的药时曲线进行整合，以指导临床用药为主要 目的的一种尝试。虽然中草药新药药代动力学评价的根本 目的并不在此，但作为一种方法学探索，这种研究思路仍是 值得鼓励的。不 过，该 法 目 前 应 用 实 例 并 不 多，在 数 学 模 型 的选择上可能还需要经过更多的实践来检验和完善。笔者 认为，该法只适用于药代动力学特征较为相似的中草药有效 部位提取物的研究; 对于结构类型或药代动力学行为差异较 大的成分，这种整合一般只具有数学意义，专业意义不大，应 用时须综合考虑。而且，经数学均一化后，整合曲线的 AUC 和 Cmax 会低于若干成分的原始值，因此在评价中草药的安全 性时，对数学整合值须谨慎采用。 2. 3 中草药药代动力学标记物的确立方法 针对中草药药 代动力学评价时监测成分的选择问题，刘昌孝、李川等率先 提出了药代动力学标记物( pharmacokinetic markers，PK markers) 的概念［19-20］。其核心观点如下: 如果中草药的某些活性 成分具有合适的药代动力学性质，比如体内暴露显著，剂量 依赖性良好，而且消除半衰期合适等，就能够作为 PK markers 以表征中草药整体的药代动力学行为。如果中草药的有 效成分未知，则中草药的主要成分或其主要的代谢物也可能 作为替代的 PK markers，只要它们具有合适的 药 代 动 力 学 性质。
在生物利用度和临床药代动力学方面，植物药的研究方 法取决于以下几个方面: ①活性成分是否明确，②药用物质 是否复杂，和③ 分 析 方 法 是 否 可 用。在 某 些 情 况 下，可 以 采 用合适的生物效应方法，甚至采用具有良好对照的临床比较 试验加以确定。如果已知植物药中的主要成分，并考察了植 物药的剂量-效应( dose-response) 关系便有可能预测肝或肾 功能受损后药物的体内暴露程度。
表 1 2007 年以来典型的中草药体内多成分同时检测和药代动力学评价
中草药 苦参水提物［7］
苦参
组成
夏天无提取物［8］ 夏天无
血塞通注射剂［9］ 三七 脑得胜注射Biblioteka Baidu［6］ 葛根、红花等 5 味 冠心宁注射剂［10］ 丹参和川芎
参附注射剂［11］ 人参和附子
葛根芩连汤［12］ 葛根、黄芩等 5 味
吴茱萸巴布膏［13］ 吴茱萸、川芎等 4 味
［稿件编号］ 20100903004 ［基金项目］ 国家科技支撑计划项目( 2006BAI21B00) ［通信作者］ * 赵 浩 如，教 授，研 究 方 向 中 药 学 与 药 事 管 理，Tel: ( 025) 83201966，E-mail: haoruzhao@ cpu． edu． cn; * 杨劲，副教授，研 究方向新药的药代动力学，Tel: ( 025) 83271386，E-mail: yangjingqw@ 263． net
综上，FDA 对植物新药( 草药) 进行多成分药代动力学 研究的根本目的是为了评估植物药的临床安全性和有效性， 并预测潜在的植物药-化学药相互作用。其主要的评价策略 是以植物药中多种主要成分的体内暴露情况推测植物药整 体的体内暴露情况，必要时还可应用体外方法进行生物药剂 学研究。但并不要求鉴定植物药中的有效成分，如果其有效 成分未能确定，则可选择含量最高的几个主要成分或相应代 谢物进行药代动力学研究。 2 国内外中草药多成分药代动力学的探索性研究 2. 1 同时监测多个成分的体内暴露 药物的体内暴露是其 药效和毒性的决定因素，决定了药物的安全性和有效性。近 年来同时检测中草药及复方中多种成分的体内分析方法一 直是中草 药 药 代 动 力 学 研 究 的 热 点 之 一。与 VeregenTM 相
［关键词］ 中草药药代动力学; 矩量法; 药代动力学标记物; 生物药剂学体内处置分类系统; 中草药-化学药相互作用
中国是传统中草药生产大国，国内中草药年均生产总值 约占药品产业 GDP 的四分之一［1］。药代动力学可以为中草 药的新药研发提供有效性和安全性的科学证据。我国早已 要求中药、天然药物Ⅰ类新药进行药代动力学研究，在 2007 年新颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中更明确 指出，多成分的中草药注射剂需要进行药代动力学的探索性 研究，必要时 还 应 进 行 多 成 分 间 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用 研 究。对于高度纯化( ＞ 90% ) 的植物提取物，其药代动力学研 究一般与化学药的要求相似。然而对于中草药的多成分药 代动力学研究目前尚无明确、公认的研究思路和技术方案， 仍处于摸索阶段，甚至对于中草药药代动力学整个学科的关 键问题尚且没有清晰的认识。