青霉素的生产工艺流程教材
青霉素生产的工艺流程
青霉素生产的工艺流程
《青霉素生产工艺流程》
青霉素是一种重要的抗生素，广泛应用于医疗和养殖业。
其生产工艺流程经过多年的研究和改进，已经相当成熟。
下面是青霉素生产的基本工艺流程：
1. 发酵
青霉素的生产首先要进行发酵过程。
首先需要选择适合的青霉菌株，然后将其接种到含有各种营养物质的培养基中进行培养。
培养基中的碳源、氮源、磷源和微量元素等都对青霉素的产量和质量有着重要影响。
在一定条件下，青霉菌通过代谢作用将培养基中的养分转化为青霉素。
2. 收获和提取
发酵后，青霉素溶液会被收集起来，然后通过一系列的提取和精制过程来分离和提取青霉素。
其中，包括了酸性、碱性和有机溶剂提取，以及沉淀、结晶等物理方法。
这些方法可以有效地将青霉素从发酵液中提取出来，并且得到高纯度的产品。
3. 浓缩和结晶
提取得到的青霉素溶液需要进行浓缩和结晶处理。
通常这个过程中需要使用蒸馏、蒸发和结晶等工艺，以去除水分和杂质，最终得到纯度高、结晶完整的青霉素产品。
4. 滤干和成型
经过结晶的青霉素会被进行机械压滤或真空干燥，去除水分和
得到成品。
随后青霉素会被制成多种规格的产品，包括粉剂、颗粒或者液体剂型。
整个青霉素生产工艺流程对原料的要求非常严格，包括培养基的成分、发酵条件的控制、提取和精制的工艺等各个环节都需要严格执行。
目前，青霉素生产工艺已经相当成熟，但也在不断地进行技术改进和创新，以提高产量、提高质量和降低成本。
青霉素的生产工艺流程PPT课件
pH：自然；
温度：25±1℃；
时间： 10-14h；
质量：菌丝浓度达40%，残糖1.0%以下，菌
丝粗壮，III期（脂肪粒，积累贮藏物），无
杂菌，效价在700u/ml左右。
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生产罐培养工艺
三级罐：生产罐；
培养基：
花生饼粉，葡萄
糖，尿素，硝酸铵，
硫代硫酸钠，苯乙酰胺，
知识目标：
掌握发酵生产青霉素的条件控
制，及青霉素提取与精制的控制点。
重点:掌握发酵生产青霉素的工艺流
程
难点:青霉素提取与精制的控制点
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什么是青霉素
青霉素 又被称为青霉素G、青霉
素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、
苄青霉素钾等。青霉素是抗菌素
的一种，能破坏细菌的细胞壁
（革兰氏阳性菌）并在细菌细胞
预处理
青霉素的存在部位：发酵液
浓度较低：10－30Kg/M3
含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂蛋白
质、细胞壁多糖等、残留的培养基、色素、
盐离子、代谢产物等
目的：浓缩目的产物，去除大部分杂质，
改变发酵液的流变学特征，利于后续源自分离纯化过程。预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白
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过滤
鼓式真空过滤机过滤：草酸或黄血盐
甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、亚硝酸、
X射线等。
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• 产黄青霉： Penicillium chrosogenum
• 深层培养
菌丝形态
•
黄孢子丝状菌
丝状菌 绿孢子丝状菌：发酵单位85000U/mL
绿孢子球状菌
球状菌 白孢子球状菌：发酵单位高，对原材
青霉素的生产工艺流程
青霉素的生产工艺流程
青霉素是一种抗生素，由青霉菌（Penicillium）产生。
下面是青霉素的生产工艺流程。
1. 青霉株的培养和筛选：首先在培养基中培养青霉菌株，筛选出产青霉素的高效菌株。
2. 发酵：将高效菌株接种到大型发酵罐中进行发酵。
发酵罐内要控制好温度、氧气、pH值等因素，以便提高产量和保证产品质量。
3. 分离和提取：发酵液经过离心、滤过等处理，得到含有青霉素的液体。
再通过萃取等方法提取出青霉素粗品。
4. 精制：将青霉素粗品经过结晶、溶解、过滤、干燥等工艺步骤，得到纯度更高的青霉素制剂。
5. 包装和贮存：对青霉素制剂按照规格进行包装，同时进行质量检测。
存放在阴凉、干燥、通风良好的环境中。
总之，青霉素的生产是一个复杂的工艺过程，需要严格的控制和管理，以确保产品的质量和安全。
(完整版)青霉素生产工艺过程
青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖释放率予以调节。
的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02（2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。
温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。
（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在6.5左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。
青霉素生产工艺(PPT37页)全
分生孢子发芽期 菌丝繁殖期 脂肪粒形成期 脂肪粒减少，小空孢 大空孢 自溶
菌丝生长期
青霉素分泌期
菌丝自溶期
1－4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子。 4－5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。 在第六期到来之前结束发酵。
青霉素发酵过程中的代谢变化分为菌体生长、青霉素合成和菌体自溶三个阶段。
返 回
染 菌 的 处 理
⒉发酵前期染菌 发酵前朗主要是菌体生长繁殖，代谢产物生成很少，染菌后杂菌容易繁殖，与生产菌争夺营养成分和氧分，严重干扰生产菌的生长繁殖和产物的生成，因此要特别注意发酵前期的染菌。当发酵前期染菌时，由于营养成分消耗不多，能耗也不大，从经济性的角度考虑应迅速重新灭菌，补充必要的营养成分，重新接种进行发酵。
5. 菌丝状态： 菌丝浓度：发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。 菌丝生长速度：在葡萄糖限制生长的条件下，当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比。因此, 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率,必须使比生长速率不低0.015h-1。 菌丝形态：青霉素产生菌分化主要呈丝状生长和结球生长两种形态。在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝球保持适当大小和松紧,并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。
发酵工艺控制
4. pH 值、溶氧 ： pH值：青霉素发酵的最适pH 值一般认为在6.8～7.2 左右, 应尽量避免 pH 值超过7.0。因为青霉素在碱性条件下不稳定,容易加速其水解。 溶氧:对于好氧的青霉素发酵来说,溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到30%饱和度以下时,青霉素产率急剧下降,低于10%饱和度时,则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高,说明菌丝生长不良或加糖率过低,造成呼吸强度下降,同样影响生产能力的发挥。 在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。 在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以维持一定罐压或溶氧。
青霉素的生产工艺0511课件
提取与精制问题
总结词
提取与精制是青霉素生产中的重要环节，涉及到多种分离技 术和化学反应。
详细描述
提取与精制问题主要包括青霉素的提取效率、纯度和收率等 指标。为解决这些问题，可以采用新型分离技术、高效液相 色谱和结晶技术等方法，提高青霉素的纯度和收率，降低生 产成本和提高产品质量。
06
未来青霉素生产技术的发展趋势
THANK YOU
感谢聆听
青霉素的历史
青霉素最初是从霉菌中提取的，直到1942年才开始用发酵法生产 ，逐渐成为一种广泛使用的抗生素。
青霉素的用途与重要性
青霉素的用途
青霉素是一种广谱抗生素，主要 用于治疗敏感菌引起的感染，如 肺炎、淋病、脑膜炎等。
青霉素的重要性
青霉素的发现开启了抗生素时代 ，为人类治疗细菌感染做出了巨 大贡献，尤其在二战期间挽救了 无数生命。
提高员工安全意识
通过培训、宣传等方式提高员工的安全意识，使员 工了解安全风险和应对措施。
环保处理措施
80%
废气处理
对青霉素生产过程中产生的废气 进行收集和处理，减少废气排放 对环境的影响。
100%
废水处理
对青霉素生产过程中产生的废水 进行收集和处理，确保废水达到 排放标准后再进行排放。
80%
废弃物处理
储存和运输设备
用于储存和运输青霉素产品，包括不锈钢储罐、泵、管道、阀门等。这些设备需 符合制药工业的卫生和安全要求，以确保产品质量和安全。
04
青霉素的生产安全与环保
安全生产措施
严格遵守安全操作规程
在青霉素生产过程中，应遵循安全操作规程，确保 工人的人身安全和设备安全。
定期进行安全检查
企业应定期对生产设备、安全设施进行检查，及时 发现并消除安全隐患。
(完整版)青霉素生产工艺过程
青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖释放率予以调节。
的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02（2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。
温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。
对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。
（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在6.5左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。
青霉素生产的一般工艺流程及注意点
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青霉素结构
ß-内酰胺类抗生素是分子中含有ß-内 酰胺环的一类天然和半合成抗生素的 总称。
作用机制
细胞壁合成中的肽多糖合成的第三阶段 肽多糖的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似
物 竞争性与转肽酶结合，使转肽酶不能
催化多肽链之间的交联。 生长中的细胞有效，静止细胞无
效 高效、安全的抗细菌感染药物
临床应用
将沙土孢子先在用甘油、葡萄糖、蛋 白胨组成的培养基进行斜面培养，经 传代活化。最适生长温度25~26ºC， 培养6~8天，得单菌落，再传斜面，培 养7天，制得斜面孢子。再移植到优质 小米或大米固体培养基上，25ºC，相 对湿度45%-50%，生长7天，制得小 米孢子。孢子成熟后进行真空干燥， 低温保存备用。
（1）临床抗感染治疗：大多数革兰氏阳 性菌和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体等 。 毒性小，但需要皮试。 （2）各种半合成抗生素的原料：
氨苄青霉素，磺苄青霉素，乙氧萘 青霉素，头孢菌素母核。
青霉素的性质
1、稳定性 固体青霉素盐的稳定性与其含水量和
纯度有很大的关系；
2、溶解度 青霉素游离酸在水中溶解度很小，易
青霉素的发酵过程控制十分精密，一般2小 时取样一次，测定发酵液的ＰＨ、菌浓、 残糖、青霉素效价等指标，同样取样做无 菌检查，发现染菌立即结束发酵，视情况 过滤提取，因为染菌后ＰＨ波动大，青霉 素在几个小时内就会被全部破坏。
提炼工艺过程
１．青霉素不稳定，遇酸、碱、热 分解失活 ２．水溶液中不稳定，非极性溶剂 中稳定 ３．易溶于有机溶剂，水中溶解度 很小 ４．青霉素盐很稳定；降解产物具 有致敏性 ５．防止降解，条件温和、快速。
青霉素发酵工艺
1.发酵工艺流程
（1）菌种：
（a）最早发现的产生青霉素的 原始菌种是点青霉菌，生产能力 很低，不能满足工业生产要求， 所以被淘汰。现在主要采用的的 产黄青霉菌。
（b）为了提高产黄青霉的青霉素产量 使用的诱变剂如：二环氧丁烷、 甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、亚硝酸、 X射线等。
（2）孢子制备
预处理
青霉素的存在部位：发酵液 浓度较低：10－30Kg/M3 含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂蛋白 质、细胞壁多糖等、残留的培养基、色素 、盐离子、代谢产物等 目的：浓缩目的产物，去除大部分杂质， 改变发酵液的流变学特征，利于后续的分 离纯化过程。 预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白
过滤
鼓式真空过滤机过滤： 一次滤液：pH6.2-7.2，略浑，棕黄或绿色， 蛋白质含量0. 5-2.0%。 板框式过滤机过滤： 硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷 吡啶，0.07%硅藻土为助虑剂。 二次滤液：澄清透明，用于提取（收率90％ ）
生产罐培养工艺
三级罐：生产罐；
培养基： 花生饼粉，葡萄
糖，硫酸铵， 硫代硫 酸钠，苯乙酰胺， CaCO3, 玉米油.
温度控制
适宜菌丝生长温度一般为25ºC，分泌青霉素20℃ 20℃青霉素破坏少，周期很长。 变温控制，不同阶段不同温度。 生长阶段:较高温度，缩短生长时间；生产阶段适 当降低温度，以利于青霉素合成。 前期控制25℃左右，后期降温控制22℃
各阶段的供氧比较
菌丝生长速度与形态、浓度
发酵稳定期，湿菌浓度可达 15%~20%，丝状菌干重约3%，球状 菌干重在5%左右。在发酵中后期一般 每天放一次，每次放掉总发酵液的 10%左右。
消沫
天然油脂：玉米油 前期:主间歇搅拌,少加油 中期:搅拌、加油、稍微降低通气量（必要 时）
策略：少量多次。 后期:尽量少加消沫剂
溶剂萃取
原理：青霉素游离酸易溶于有机溶剂， 而霉素盐易溶于水。 萃取剂：青霉素分配系数高的有机溶剂 。 工业上通常用：醋酸丁酯和醋酸戊酯。 除去蛋白质：加0.05-0.1%乳化剂PPB。 萃取：2－3次。
逆流萃取过程
种子罐培养工艺
一级种子发酵：发芽罐，孢子萌发，形成菌丝。 培养基：葡萄糖，玉米浆，碳酸钙，玉米油
消沫剂等； 接种量:>200亿孢子/t培养基 空气流量: 1：3（m3 / m3 ·min）； 搅拌转速:300-350r/min； pH:自然； 温度：25子罐：繁殖罐，大量繁殖。 培养基：葡萄糖、玉米浆，玉米油，消沫剂 等； 接种量：10％； 空气流量：1:1-1.5 （m3 / m3 ·min）； 搅拌转速：250-280r/min； pH：自然； 温度：25±1℃； 时间： 180-193h；
溶于有机溶剂如醋酸乙酯、苯、氯仿、丙酮 和乙醚中，而其钾盐、钠盐易溶于水和甲醇 ，可溶于乙醇
3、降解反应： 青霉素是很不稳定的化合物，
遇酸碱或加热易分解而失去活性，并发生分 子重排。 4、紫外吸收 5、过敏反应
青霉素生产菌的生物特性： 产黄青霉：Penicilliumchrosogenum 孢子:绿色和黄色 菌落：平坦或皱褶，圆形 青霉穗:分生孢子链状 深层培养菌丝：球状和丝状两种。
生物制药的生产工艺
团队人员：张鑫、汪洋
知识目标： 掌握ß-内酰胺类抗生素的理化性质 掌握发酵生产青霉素的条件控制，及
青霉素提取与精制的控制点。 能力目标：
通过实训，熟悉工业生产青霉素的工 艺流程并熟悉基本操作 重点:掌握发酵生产青霉素的工艺流程 难点:青霉素提取与精制的控制点
青霉素
青霉素 又被称为青霉素G、青 霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾 、苄青霉素钾等。青霉素是抗菌 素的一种，能破坏细菌的细胞壁 （革兰氏阳性菌）并在细菌细胞 的繁殖期起杀菌作用的一类抗生 素，是第一种能够治疗人类疾病 的抗生素。青霉素是β-内酰胺类 抗生素的典型代表。
pH控制
合成适宜pH6.4－6.6左右，避免超过7.0 直接加酸或碱：自动控制 流加葡萄糖：恒速；变速，依赖pH变化快慢。 pH下降：补加CaCO3、通氨、尿素或提高通
气量 pH上升：补加糖、生理酸性物质（硫酸铵、油脂 ）
恒速补糖，用酸或碱控制 方式
根据pH补糖
溶氧控制
＜30％饱和度，产率急剧下降； ＜10％，造成不可逆的损害。 临界溶氧浓度：30％。 通气比：1：0.8－1.5 。 适宜的搅拌速度:保证气液混合，提高溶氧