天然药物结构修饰以及修饰意义的研究

天然药物结构修饰以及修饰意义的研究

天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。

标签：天然药物结构修饰；结构改造

天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。

保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。

1天然药物活性成分结构修饰方法

1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。药物经磺化后，往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。

张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。

1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。

黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。

1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。

甘草次酸作为甘草的有效成分，具有抗炎症、抗病毒、抗氧化等诸多功能，

但是长期服用容易引起人体甲醛固酮增多症。王军等在甘草次酸3位引入氨基酸，实验结果表明甘草次酸氨基酸衍生物提高了甘草次酸的抑菌活性[6]。

1.4糖基化在天然药物结构修饰中的应用糖基化反应可以使许多化合物的理化性质与生物活性发生较大变化，增强产物的水溶性生物学活性。

青蒿素是一种具有抗疟作用的活性成分，在临床上得到广泛的应用。但由于其油溶性和水溶性均较差，很难制成合适的剂型限制了其临床应用。任彦荣将双氢青蒿素经半乳糖糖基转移酶催化制得半乳糖基化青蒿素衍生物，实验结果显示，半乳糖基化青蒿素可以显著提高其水溶性及抗肿瘤活性[7]。

1.5各类取代基团在天然药物结构修饰中的应用川芎嗪化学名为四甲基吡嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化作用，还可增加冠脉流量，起到保护心脏的功能。魏莎对川芎嗪母核和侧链改造。实验结果表明，川芎嗪母核结构修饰后的川芎嗪1-N-氧化物和1，4-N，N-二氧化物对血小板聚集的影响明显降低而侧链取代物2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、3，5，6-三甲基吡嗪甲酸均具有与川芎嗪类似的抗血栓形成及抗血小板聚集的作用。最为值得注意的是，氘代川芎嗪（6D-TMP、12D-TMP）的生物活性较川芎嗪有明显的提高[8]。

2天然药物活性成分结构修饰的意义

2.1提高药物活性强度借由药物结构的修饰作用使得药物原有的活性增强。王凯等在研究孔石莼多糖及其磺化衍生物时发现孔石莼多糖和磺化孔石莼多糖在体外具有很强的结合胆固醇和胆盐的能力。对孔石莼多糖进行化学结构修饰后，它对脂肪的结合能力减弱了，但它对胆固醇和胆盐的结合能力显著增强。并且孔石莼多糖中硫酸基的含量是影響其吸收脂类和胆固醇的重要因素。磺化为提高多糖的活性，对多糖分子进行修饰和结构改造具有重要的意义[9]。

2.2提高药物选择性作用通过对药物的结构改造从而使药物在特定的组织器官富集，减少其在其他部位的作用部位从而达到使药物的作用效果增强减少毒副作用的效果。香豆素是广泛存在于自然界的内酯类化合物具、抗肿瘤、抗血管硬化、抗菌、抗氧化等作用。Lee等在研究香豆素及其衍生物对人静脉内皮细胞及癌细胞的毒性时发现在4位引入氰基能够明显提高其对人静脉内皮细胞的选择性[10]。

2.3改善药物的稳定性性质许多药物因为各种原因诸如易氧化分解、见光分解、贮藏的过程中不稳定等原因需要对药物的结构进行改造，如二氢杨梅素又名双氢杨梅素，具有预防酒精肝脂肪肝、抑制肝细胞恶化、抗高血压、抑制体外血小板聚集和体内血栓的形成以及抗肿瘤等作用。二氢杨梅素为多酚羟基双氢黄酮醇具有一定的亲水性和较弱的亲脂性，但二氢杨梅素溶液易发生氧化稳定性较差。郭清泉等选择性对二氢杨梅素B环上的3’-、4’-、5’-位连酚羟基结构和3、5、7位的结构进行修饰，进而获得改善脂溶性和水溶性增强稳定性的效果[11]。

2.4改善药物溶解性性质许多药物的溶解性很低，限制了其临床应用，通过

化学修饰的方法使其水溶性增强从而提高药物的利用度。姜黄的主要活性成分姜黄素为多酚类衍生物，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等诸多药效。但姜黄素水溶性差、口服生物利用度低及体内代谢迅速等缺点致使其至今尚未开发成新药。蒋福升等通过单甲基聚乙二醇和姜黄素相连可以提高药物分子的水溶性，延长血液循环半衰期，减小毒副作用[12]。

2.5改善药物药代动力学性质通过药物修饰的方法，改变药物代谢和排泄速率，延长药物的半衰期增强药物在体内停留的时间从而提高药效。白藜芦醇是一些种子植物受伤时产生的植物抗毒素。白藜芦醇有多种药理活性如抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、保护肝脏等。Zhang等研究认为，白藜芦醇的多酚性羟基是强抗氧化剂，可作为自由基清除剂和酶氧化活性抑制剂。然而白藜芦醇的这种高活性也使局部外用受到限制。人们合成了白藜芦醇三磷酸盐。该化合物在皮肤组织内酶的作用下，先发生脱磷酸化作用，延缓了白藜芦醇活性的释放。它作为白藜芦醇的前药，涂布在皮肤上，在角质层和有活力的表皮内分布后，生物利用度较直接涂白藜芦醇在表皮上有所提高[13]。2.6消除或降低药物毒副作用和不良反应等鬼臼毒素又叫鬼臼素，鬼臼毒鬼臼脂素是从鬼臼类植物中分离得到的天然抗肿瘤活性成分。其与秋水仙碱有类似的抗肿瘤作用机理所以对人体有严重的毒副作用。科研工作者通过对它进行适当的结构改造寻找低毒的衍生物。国内外研究表明许多C-4位芳氨基、烷氨基、烷硫基、酰氨基等取代的4’-去甲基鬼臼毒素的抗肿瘤活性超过依托泊苷，有些此类衍生物已经进入临床试验阶段[14]。

3展望

通过以上结构修饰的方法及其修饰的目的的总结我们得知天然药物的发展前景十分广阔，潜力十分巨大。笔者实验室正在进行果糖基葛根素药理活性实验的研究，通过实验发现糖基化后的葛根素不仅水溶性得到了改善，药理活性也得到了增强。未来，就如何采用更加新颖的化学修饰方法及其药理活性的发现仍是今后发展的主要问题。

参考文献：

[1]尤启冬.药物化学[M].北京：化学工业出版社，2008.

[2]黄碧云，邹巧根，相秉仁.磺化在天然产物结构修饰中的应用[J].药学进展，2007，31（6）：264.

[3]张宇，王朝兴，沙靖全，等.磺化槲皮素金属配合物的合成、表征及抗氧化、抗菌活性研究[J].中国现代应用药学，2013，30（5）：469-472.

[4]Li L，Liu WY，Feng F，WU Cy，Xie N. Synthesis and in vitro cytotoxicity evaluation of baicalein amino acid derivatives [J]. Chinese Journal of Natural Medicines，2013，11 （3）：0284 ？0288