17 药物安全性评价和GLP实验室

WHO GLP Taining Course Copyright of Next Century 2002
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（一）研究课题的组织和管理
1． 业务／行政主管及其职责
• • • • • 任命,指定和更换课题组长 确保质量保证单位履行职能 提供人力，物力，财力等方面的保证 确认各种错误或过失得以纠正 对研究人员和质保单位之间的争议作出裁决
• GLP已成为国际上药物安全性试验研究共同遵 循的规范 • 世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则 是一致的
1. 2. 3. 4. 提高药品非临床研究的质量 确保试验数据的真实性、完整性和可靠性 最大限度地避免人为因素产生的错误和误差，尽可能在试验早期 发现并修正 保证临床用药安全
GLP的基本精神
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药物毒理学
全身用药毒性 局部用药毒性
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急性毒性
长期毒性
特殊毒性 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全
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药物非临床安全性评价的局限性
• 1.人与动物的种属差异，反应的敏感性不同， 甚至有质的差异→假阳性、假阴性；如，沙利 度胺。 • 2.毒理学实验给药剂量较大，存在高浓度向低 浓度外推的不确定性。 • 3.实验动物数量有限，对发生率较低的毒性难 于发现→小数量动物向大规模人群外推的不确 定性。 • 4.实验动物遗传背景、身体状况一致，而临床 用药的人群个体差异较大。
• 判断剂量和时间与毒性的关系：最小中毒量、最 小致死量、毒性反应的起始和持续时间 • 确定药物毒性的靶器官、中毒机制、毒性反应的 性质与可逆性、毒性剂量与安全范围
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药物非临床安全性评价的目的
• 1.提供药物安全性的实验数据，支持I期临床 研究。 • 2.确定临床实验的安全性起始剂量，以及可接 受的安全剂量范围。 • 3.通过广泛检测，发现任何潜在和未知的毒性。 • 4.在药物开发中获得最大的利益/风险性比率。
第2节 药物安全性评价GLP实验室
• 非临床安全性研究质量管理规范（good laboratory practice for nonclinical laboratory studies, GLP） • GLP法规的颁布
– 1999年10月，SDA颁布了《药物非临床研究质 量管理规范（试行）》。 – 2003年6月， SFDA局长2号令《药物非临床研 究质量管理规范》
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（二）实验设施和仪器设备的规定要求
1.实验设施
• 实验机构具备足够的实验动物房间或者其他试验系统 区域，以使（1）不同种属的动物或试验系统分别饲 育（2）不同的课题分离饲育（3）Quarantine动物（4） 建立常规或特别的动物饲育系统。 • 实验机构应有足够的动物房间或其他试验系统区域， 以分别隔离那些用已知有生物危害的试验系统、受试 物、对照物或参照物，包括易挥发物质、气溶胶、放 射活性材料以及感染性（传染性）微生物。 • 隔离的房间或区域应有诊断、处理和控制试验系统／ 动物疾病的装置。应有效地隔离有疾病、疑有疾病、 或疾病携带的试验系统／动物的房间或区域。
药物非临床安全性评价产生的背景
• 国际经济合作与发展组织（OECD）
– 提出了新化学物上市前的最低限度的安全性评 价项目 – 制定了一系列的毒性实验准则 – 凡按此实验准则进行的毒理学实验，成员国间 相互承认和接受
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第1节 药物非临床安全性评价
• 药物非临床安全性评价
– 指在人临床实验之前的毒理学实验研究，即 按照规定的毒理学程序和方法评价药物对机 体产生的有害反应，并外推到通常条件下应 用药物对人体和人群的健康是否安全。 – 研究内容：评价药物的毒性反应
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2. 仪器设备
• 关键仪器设备 (critical equipment) • 常规仪器设备 • 安全设施与设备
• 仪器设备的认证。计量审计及日常维修保养
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（三）SOP的制定和执行
1 . 种类和制定过程
标准操作程序（Standard Operating Procedure, SOP） 凡是实验设计方案中没有详细说明的常规方法和操 作程序，都应该制SOP。GLP明确规定，至少需要就 以下具体方法和操作步骤制定标准操作程序: 1. 试验系统／动物的准备 2. 试验系统／动物的饲养管理 3.受试物、对照物和参照物的接收、鉴别、贮放、配 制，以及采样方法； 4. 对试验系统的观察; 5.（试）验和测试（定）方法
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GLP实验室申请的资料审查内容（续）
四、机构主要人员情况
机构负责人 质量保证部门负责人 专题负责人 动物饲养管理负责人 组织病理学检查部门负责人 资料保管负责人 供试品管理负责人 其他负责人
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GLP实验室申请的资料审查内容（续）
五、动物饲养区域及动物试验区域情况
动物设施面积和动物收容能力情况 各动物饲养区的平面图 动物饲养区人流、动物流、物品流、污物流、空气 流等流向图 环境条件 饲料、饮水、垫料等动物用品的来源与检测 功能实验室、化学及生物污染特殊区域的环境控制 状况 清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况 实验动物的来源、质量合格证明和检疫情况
GLP的基本精神在于：“怎样减少人为的误差，
以得到可信性高的实验数据”。
实验条件 实验系统 实验人员 实验操作 实验资料
标准化 规范化
降低系统误差 避免偶然误差 杜绝过失误差
实验数据 和结果的 质量
药物GLP认证试验项目
• • • • • • • • • • 单次和多次给药毒性试验(啮齿类) 单次和多次给药毒性试验(非啮齿类) 生殖毒性试验(I段、 II段、III段) 遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试验) 致癌试验 局部毒性试验 免疫原性试验 安全性药理 依赖性试验 毒代动力学试验
第17章 药物安全性评价和 GLP实验室
张晓君
广州中医药大学药学院 药理学教研室 zhangxj@gzhtcm.edu.cn
20-21世纪重大药害事件Biblioteka Baidu表
年份 1889~1950 1900~1949 1930~1960 1922~1970 1940 1935~1937 1937 1953 1954 1956 1959~1961 1960 1963~1972 1933~1972 1968~1979 70年代至世纪末 60年代到世纪末 2004 药物（用途） 甘汞（驱虫、牙粉、通便） 蛋白银（抗炎、消毒） 醋酸铊（头癣） 氨基比林（解热镇痛） 硫代硫酸钠金（风湿、哮喘） 二硝基酚（减肥） 磺胺酏，二甘醇作溶剂（抗菌消炎） 非那西丁（解热镇痛） 二磺二乙基锡（治疥疮、粉刺耳） 三苯乙醇（治高脂血症） 反应停（治妊娠反应） 异丙肾上腺素气雾剂（平喘） 氯碘喹啉（治肠炎） 已烯雌酚（治先兆流产） 普拉洛尔（抗心律失常） 四咪唑(TMS)驱虫药 氨基糖苷类抗生素（抗感染） 关节炎镇痛药“万络” 毒性反应 汞中毒 银质沉着症 铊中毒 粒细胞缺乏 肝、肾、骨髓损害 白内障 肝肾损害 肾损害、溶血 神经毒性、脑炎、失明 白内障、阳痿、脱发 海豹样畸形儿 严重心律失常、心衰 骨髓病变、失明 阴道腺癌（女） 角膜、心包、腹膜损害 迟发性脑病 耳聋 心肌梗塞和心脏猝死 受害地区 欧、美、亚 欧、美 各国 各国 各国 欧、美 美国 欧、美、加 法国 美国 欧、美、日 英、美、澳 日本 美国 美国 各国 各国 各国 我国>100万人耳聋 >6万人 受害人数 死亡儿童>585人 >100人 死亡>10000人 死亡>2082人 约1/3用药者 万人失明，1人死亡 358人中毒，107人死亡 死亡500人，肾病2000人以上 死亡110人，中毒270人 >1000人 >10000人，死亡5000人 死亡3500人 中毒>7856人，死亡率5% >300人 >2257万人
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GLP实验流程（续）
• 总结报告：收集实验记录、对资料和数据 进行处理，计算统计学及生物学意义；归 纳药物毒性的主要靶器官，及临床上可能 出现的毒性反应。 • 资料存档：将实验方案、各个环节的原始 记录、各种标本及总结报告保存于档案部 门。
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软件要求
• 1.建立完善的组织管理体系 • 2.高素质的工作人员队伍 • 3.对各项工作必须采用的标准操作规程 （SOP） • 4.对实验的全过程要求详细的进行记录 • 5.对数据管理与统计分析要求 • 6.组织严密的实验全过程的监督、检查和 审查
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硬件要求
• 1.对实验环境中各种设施的构造、宽广度、 配置等有严格要求 • 2.对实验数据的收集、测定或分析等使用 的仪器设备以及控制设备内环境有严格要 求
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GLP的基本内容和要求
(一). 研究课题的组织与管理 (二). 对实验设施和仪器设备的规定与要求 (三). 标准操作程序(SOP)的制定和执行 (四). 实验设计方案(Protocol)及其主要内容 (五). 研究资料的收集、整理和报告
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3． 质量保证单位及其职责
• 保存实验机构的 Master Schedule，Protocols 和 SOPs （各1份）。 • 研究进行期间对研究课题多次监察，以确保研究的 一致性。记录和签署每次监察的结 • 重要问题和发现立即口头知会课题长或提交书面报 告，陈述所发现的问题以及采取的相应措施 • 审定无未经批准或记录的偏离 Protocol 和 SOP 的情况 发生或出现 • 审校正式实验报告，确保报告中对研究方法SOP的描 述准确无误，实验结果确实是原始资料整理分析的 结果 • 拟写和签署附在正式报告的质量保证声明
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GLP的适用范围
• 各国的GLP适用的范围不尽相同
• 美国 FDA—— 色素和食品添加剂、饲料添加剂、 人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗器 具、电子产品等 • 经济合作与发展组织OECD——化学制品如工业 化学品、人用药品、兽用药品、化妆品、食品 添加剂及农药等 • 中国SFDA——药品
实施GLP的目的
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资料审查的内容（续）
六、仪器、仪表、量具、衡器等 七、机构主要仪器设备 八、SOP（制订、修改及废弃） 九、计算机系统运行和管理情况 十、药物安全性评价研究实施情况
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GLP实验流程
• 制定实验方案。
– 由项目负责人根据药物特点、药物安全性实验 指导原则和GLP实施规定制定
• 将实验方案递呈质量保证部门审查，同时 检查以往的SOP是否适应于该项实验。 • 实验进行中各业务部门实验工作记录、执 行实验方案和SOP实施情况。
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1.实验设施（续)
• 实验设施应有和排放污染的水、土壤或其它材料的能力。 如存养动物,则应有收集和处理所有动物废物和排泄物的能 力，或者具有安全消毒的装置。 • 实验设施应按实验设计方案要求，具备调控环境条件如温 度、温度、光线等能力。
WHO GLP Taining Course Copyright of Next Century 2002
药物GLP认证检查主要内容
• • • • • • • • 组织机构和人员 实验设施与管理 仪器设备和实验材料 标准操作规程 研究工作的实施 资料档案 其它(实验技术现场考核、计算机系统) 申请试验项目
GLP实验室申请的资料审查内容
一、机构概要
机构发展概况 组织机构框架图 实验设施平面图
二、组织机构的设置与职责 三、机构人员构成情况、人员基本情况以及参加 培训情况
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2． 课题组长及其职责
-设计签署实验方案及其它正式文件并且注明日期。 - 保证所有实验资料，包括意料之外的试验反应，都 被准确地记录并核实。 - 当实验过程中某些可能影响研究质量和结果一致性 性的未预料到的情况发生时，及时采取措施（行 动）补救，并且立即如实记录。 - 确保 GLP 的各项规定都遵守执行。保证所有的原始 资料、文件、实验设计、标本及正式实验报告按 档案材料保存和管理。 签署正式研究报告，按照国家法规规定签署遵守 声明（Compliance Statement）。