08外源化讲义学物致癌作用
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（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤
2021/2/25
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毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长1/2/作25 用的相对效力取决于达到最大效
13
应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
2021/2/25
5
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
2021/2/25 发作用在无促长时不导致肿瘤
10
2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
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促癌剂的作用机理：
08外源化学物致癌作用
➢ 肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素作 用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体 任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
➢ 肿瘤分类：
1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
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第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
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➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
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（进展）
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion)
➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促
➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长
➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞பைடு நூலகம்的在分内裂、和外增因长素的作用下，促
➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常有 群展是效 的阶生非性 存段致仅 在长（突出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的续之持和后续存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
结肠癌的多阶段模型
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1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
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毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长1/2/作25 用的相对效力取决于达到最大效
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应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
2021/2/25 发作用在无促长时不导致肿瘤
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2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
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促癌剂的作用机理：
08外源化学物致癌作用
➢ 肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素作 用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体 任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
➢ 肿瘤分类：
1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
2021/2/25
4
第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
2021/2/25
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➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
2021/2/25
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（进展）
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
2021/2/25
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion)
➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促
➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长
➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
2021/2/25
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞பைடு நூலகம்的在分内裂、和外增因长素的作用下，促
➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常有 群展是效 的阶生非性 存段致仅 在长（突出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的续之持和后续存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
结肠癌的多阶段模型
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1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。