硝基咪唑类抗肿瘤放射增敏剂研究进展

Progress on nitroimidazole as anti neoplasm radio sensitizing agents
CAI Yun, CHEN Zhi long, ZHAO F ang, CHEN Jing Rong ( Facul ty of N aval Medici ne, Second Mi li tary Medical Univer si ty , Shanghai 200433, China) [ Abstract] Nitroimidazoles are w idely and deeply researched radio sensit izing agents in China
硝基咪唑类抗肿瘤放射增敏剂研究进展*
蔡芸, 陈志龙, 赵芳, 陈静蓉 ( 第二军医大学海军医学系 , 上海 200433)
[ 摘要 ] 硝基咪唑类放射增敏剂是目前国内外研 究较为 成熟并具 有发展 前景的 一类抗 肿瘤放 射增敏 药 。 对 几类具有代表性的硝基咪唑类化合物的化学结构 、 生物学活性 、 作用机制进行综述 。 [ 关键词 ] 放射增敏剂 ; 硝基咪唑 ; 放射治疗 ; 肿瘤 [ 中图分类号 ] R979. 1 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003- 3734( 2003) 04- 0249- 05
* 基金项目 : 国家科委 1035 工程项目 ( 96 901 01 49)
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Ch inese Journal of New Drugs 2003, V ol. 12 N o. 4
中国新药杂志 2003 年第 12 卷第 4 期
and abroad at present . T heir chemical st ruct ures, biological act ivit ies, mechanisms and structure act ivit y relat ionships w ere review ed. [ Key words] radio sensit izing agents; nit roimidazoles; radiat ion t herapy; tumor 织 , 因此在 M ISO 的基础上设计出了哌 莫硝唑 ( pi monidazole, Ro 03 8799, 2) 。哌莫 硝唑为 M ISO 的 结构类似物, 是目前较好的增敏剂之一 , 1989 年美 国和英国进行 ∃期临床试验 [ 4] 。 由于其分子结构中 含有哌啶环而显碱性, 可聚集于肿瘤 pH 值较低的 区域。这 一 特 性以 及 略 高的 电 子亲 和 力 使其 比 M ISO 的增敏作用高 10 倍, 但对整体的增敏效应不 如对离体细胞的作用明显。该药的主要问题是单次 剂量 大于 0. 75g & m - 2 时可 出 现急 性 中枢 神 经毒 性
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[ 5]
放射治疗是临床上常用的治疗肿瘤的方法。部 分肿瘤在提高放射剂量后仍不能达到局部控制的目 的, 主要原因是许多肿瘤中存在对射线不敏感的乏 氧细胞。为增强疗效常需增加放射剂量, 但放射剂 量超过一定限度会损伤正常组织。为提高乏氧成绩[ 1] , 如 SR2508, RSU 1069, AK 2133, SR4233[ 2] 等已进入 #或 ∃期临床试验 , 甘 氨双唑钠已完成 ∃ 期临床试验。目前, 硝基咪唑类 是研究得较为成熟且具有发展前景的一类放射增敏 剂, 现将其研究概况及发展趋势作一综述。 硝基咪唑类增敏剂根据硝基所连接的 位置不 同, 可分 为 2 硝 基咪 唑 类与 5 硝基 咪 唑 类, 根 据 Adams 等[ 3] 提出的化合物的增敏作用与其 电子亲 合性有关的论点 , 2 硝基咪唑类的放射增敏作用大 于 5 硝基咪唑。硝基咪唑类放 射增敏剂的神 经毒 性与其亲脂性大小有关, 亲脂性大的药物其神经毒 性也大。因此, 在对硝基咪唑类化合物进行结构改 造时 , 应充分考虑到这些因素。 1 2 硝基咪唑类化合物 1. 1 米索硝唑 ( misonidazole, MISO, 1) 类化合物 通过对硝基咪唑环构效关系的研究 , 发现当硝基咪 唑类环上有取代基时, 对环的电子亲合性会产生影 响, 吸电子基团的存在将增加环的电子亲合性。 20 世纪 70 年代初合成的一系列 1 位 N 取代物中 , 发 现 M ISO 具有较强的放射增敏作用 , 从而成为第一 个经临床广泛研究的乏氧细胞放射增敏剂。最初的 研究表明, M ISO 在多种动物瘤的体内试验 中都有 效, 被认为是最有希望的增敏剂。但是在 % 期临床 试验中发现了 M ISO 的神经毒性 , 主要为周围神经 毒性( 发生率 15% ~ 28% ) , 偶见中枢毒性 , 这就限 制了 M ISO 的 应 用。在 # 期及 ∃ 期临 床试 验中 , M ISO 使用的最大耐受剂量仅为 10~ 12g & m - 2 , 单 次剂量 2 g &m
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