脂联素的生理功能研究进展

脂联素的生理功能研究进展

黄烈福2010225026

摘要：脂联素是一种由脂肪组织分泌的特异性蛋白质，可通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合而产生多种生理功效。它能促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，参与葡萄糖、脂肪代谢的调节，调控生物体的能量稳态，从而发挥其抗炎，抗糖尿病，抗动脉粥样硬化及增敏胰岛素等作用。现就近年来对脂联素在这些方面取得的研究进展做一综述。

关键词：脂联素；脂联素受体；抗糖尿病；抗动脉粥样硬化

引言

越来越多的研究表明，脂肪组织的功能绝不仅仅是储存能量，同时它也是非常活跃的内分泌器官。脂肪细胞可分泌瘦素（1eptin)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)、抵抗素（resistin）和脂联素（adiponectin）等物质。其中，脂联素在调节内皮功能、免疫功能、糖脂代谢，抗胰岛素抵抗及动脉粥样硬化等过程中发挥着极其重要的作用[1]。现仅就目前有关脂联素的研究进展综述如下。

1脂联素的结构及受体

1.1脂联素

脂联素也被称为apM1（脂肪组织最丰富的基因转录产物）、Acrp30（30KDa 脂肪补体相关蛋白）、GBP28（28KDa明胶结合蛋白）或AdipoQ，人类脂联素基因是单拷贝基因，由apM1mRNA编码，位于染色体3q27上，由3个外显子和2个内含子组成[2]。其在外周脂肪组织的表达要多于在内脏脂肪组织的表达。人的脂联素含有244个氨基酸（鼠的脂联素含247个氨基酸），包括N-端信号肽（约18个氨基酸，无跨膜疏水区）、C端一串芳香族氨基酸球状序列（约137个氨基酸）、N端一段特异的非胶原序列（约23个氨基酸）、其后紧接着一段类似胶原的G-X-Y3氨基酸重复序列（约66个氨基酸）。翻译后修饰为8种不同的同源蛋白[1]。胰蛋白酶裂解后得到C端球形结构域，是脂联素蛋白活性的关键部位，而且与胶原Ⅷ、Ⅹ、补体c1q和TNF-α家族具有结构同源性。该蛋白胶原化区域4个赖氨酸（Lys68，71，80，104）的羟基化和糖基化与脂联素的胰岛素增敏作用

有密切关系。

脂联素的活性形式主要以球形结构域和全长型结构域来区分，脂联素球形结构域比全长脂联素能更有效地改善胰岛素抵抗和增加脂肪酸氧化。近来报道[3]，脂联素球形结构域和全长脂联素的三聚体可能在脂联素对骨骼肌细胞的腺苷酸活化蛋白激酶途径的刺激效应中起重要作用，而全长脂联素的三聚体、六聚体和更大相对分子质量的低聚体是肝细胞中腺苷酸活化蛋白激酶途径的主要激活物。脂肪细胞中存在的是脂联素单体,单体只有形成多聚体后才能被分泌至细胞外,发挥生物学作用。两个单体通过二硫键结合成二聚体,然后再与一个单体非共价结合组成三聚体、六聚体或高分子量多聚体[5]。其血浆的浓度为5-30μg∕ml，约占总血浆蛋白的0.01%[4]。大脑内皮细胞不分泌脂联素，但可以表达脂联素受体。

1.2脂联素受体(AdipoR)

Yamauchi等[6]的研究于2003年2月首次从人的骨骼肌细胞克隆出两类脂联素受体基因，并分别命名为AdipoR1和AdipoR2。Yamauchi等(2003)研究证实AdipoRl和AdipoR2都包含7个跨膜结构域蛋白，氨基端在细胞内部，羧基端在细胞外部，与G蛋白偶联受体家族的布局相反，而且还能激活PPARα，AMPK，p38MAPK(Philip等,2001)等信号分子，所以，它们将可能成为一类新型的细胞表面受体家族。近年的研究发现[5]，AdipoRl的mRNA在骨骼肌中有丰富表达，其表达产物对脂联素球形结构域是一个高亲合力受体，但对全长脂联素却是一个低亲和力受体，而AdipoR2主要在肝中表达最丰富，其表达产物对全长脂联素和球形脂联素都是一个中度亲和力受体(Yamauchi等，2003)。2004年Hug[7]用分子克隆技术得出结论T-钙粘蛋白（T-cadherin）是脂联素的又一受体，T-cadherin 与脂联素在同一组织中被发现，其免疫组化定位与脂联素的定位十分相似。且T-cadherin是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，不与脂联素球状结构域、脂联素三聚体结合。

2脂联素分泌的调节

同其它许多蛋白因子一样，脂联素的分泌也受多种因素的影响。体内体外的试验[3]都证明胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物可刺激adiponectin的分泌，即使是胰岛素敏感的患者使用TZDs类药物2周后仍然可使血浆adiponectin浓度升高130％。在3T3-L1脂肪细胞里，生长激素(GH)可增加

脂联素的表达水平，且呈时间依赖性[23]。长时间暴露在TNF-a、IL-6/sIL-6R、IL-1b 和IFN-g条件下，脱脂中的脂肪细胞脂联素的分泌总量会减少，但不影响各亚型之间比例的分配。Chen等[4]对3T3-L1脂肪细胞进行定量PCR研究发现，低氧显著抑制脂联素mRNA的表达及蛋白质的分泌。徐群等[11]通过实验证明糖基化终末产物能够通过抑制3T3-L1脂肪细胞脂联素mRNA的合成，进而能抑制脂联素的分泌。李志刚等[22]通过实验证明TNF-α能直接抑制脂肪细胞中脂联素mRNA 的表达，并导致脂联素水平的下降。β-肾上腺能激动剂在体外能抑制人和小鼠脂肪细胞中adiponectin的mRNA水平，糖皮质激素可以降低3T3-Ll细胞中adiponectin的分泌和mRNA的水平[3]。Nishizawa等[3]的研究则发现男性血浆adiponectin的水平较女性低，并认为造成这种性别差异的原因是雄激素对脂肪细胞表达adiponectin的抑制。

3脂联素的生理功能

3.1抗炎、抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）其本身也是一种炎症过程。它的发生发展涉及到内皮细胞、单核巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞及炎症反应。脂联素几乎与AS所有的病理过程都相关，通过多个环节发挥抗AS作用[10]。

3.1.1保护血管内皮细胞

血管内皮细胞结构和功能的损伤是AS发生的始动因素。研究显示[9]，在血管成形术造成损伤的血管内皮及内皮间隙有脂联素聚集，而损伤周围完整的内皮及内皮间隙却找不到脂联素，这表明脂联素参与血管修复。原核表达的脂联素能抑制内皮细胞表达血管内皮黏附分子-1（VCAM-1）及细胞间黏附分子-1（ICA-M-1），抑制单核细胞在损伤的血管内皮细胞表面的黏附，从而有效抑制AS的形成[10]。脂联素通过激活环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制TNF-а介导的核因子-kB（NF-kB）的抑制分子的快速磷酸化及降解，并随后抑制NF-kB的活化，来减轻内皮细胞的炎症反应，但不影响TNF-а介导的其它途径的磷酸化[12]。体外研究[13]发现，脂联素可以通过调节热休克蛋白90(HSP90)而促进内皮型一氧化氮合酶(eNOs)的活性，使一氧化氮(NO)生成增加，从而起到保护血管内皮的作用。另有研究[11]表明，血浆脂联素水平随AS的发展呈进行性