普通肝素和低分子量肝素.ppt

与血小板结合
抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用——出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高
肝素的作用环节
肝素通过抑制Ⅻa、Ⅺa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。 但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin的 作用最敏感，而后者比前者更 敏感10倍。
Ⅷ Ⅷa
Ⅻa Ⅺa Ⅸa
ATⅢ/Heparin
普通肝素 和 低分子量肝素
UFH & LMWH
Antihemostatic Effects of Heparin
作用环节
效果
结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、 Ⅸa、Ⅻa失活
抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一
结合肝素辅因子Ⅱ ，使Ⅱa失活
辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素
▪ UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量， 快速达到预期APTT。
UFH的给药原则
▪ APTT-GUIDED
APTT
初始剂量及调整剂量
治疗前测量基础APTT APTT＜35s（＜1.2Nor）
初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴 80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh
破骨细胞激活减少
T1/2延长。QD皮下给药也有效 血小板减少症发生率显著降低
骨质疏松发生率降低
LMWH的用药原则
▪ WEIGHT-ADJUSTED
100 IU anti-Ⅹa/kg
•低分子肝素钙（速碧林）：95IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc •低分子肝素钠（克 赛）： 100 IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc
结合。因此，肝素的糖基侧链至少 为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。
ATⅢ
5
Ⅹa 13
抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖残 基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa 结合。所以，即使是小分子肝素也 能抑制Ⅹa。
UFH & LMWH的分子量分布
UFH的平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH的平均 分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只 有UFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力 学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。
unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another."
“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低 分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低 分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。
LMWH & UFH 的对比研究
——DVT & PE
Meta-analysis——
LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究
药物 速碧林 克赛
随访3-6月的复发情况
LMWH
UFH
20/361
32/355
13/314
20/320
p 0.07 0.23
注: LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。 UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量
LMWH
UFH
2000 5000
10000
15000
20000
25000 30000 35000
分子量（道尔顿）
LMWH
▪ 大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以， 与UFH不同的是，LMWH不能结合Ⅱa。
▪ LMWH仍具有与ATⅢ结合的功能位点，所以， UFH 和LWMH结合Ⅹa的能力没有差别。
Ⅴ Ⅴa Fibrinogen
Ⅹa Ⅱa
Fribrin
肝素的抗凝机理
ATⅢ
凝血因子
ATⅢ 5
凝血因子 Heparin
ATⅢ
凝血因子
+
5
Heparin
没有肝素存在时，ATⅢ的功能 位点没有充分暴露，其结合凝血 因子的过程很缓慢。
肝素通过高亲合力的戊糖基，结
合AT Ⅲ分子结构中的赖氨酸残基， 后者的四级构象发生改变，AT Ⅲ 暴露功能位点，与凝血因子共价结 合，抑制过程显著加速。
国际心脏论坛 (ICF) 指南
“虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其 相关的抗Xa/IIa比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判 断为不同的治疗药物”
“ Although LMWHs are similar in many respects, the differences in molecular structure result in differences in relative anti-factor Xa and antifactor IIa and in pharmacokinetic properties. These compounds should therefore be considered to be distinct therapeutic agents"
24.9
29.9
比率
4.1 3.5
UFHwk.baidu.com
普通肝素
193
193
1.0
UFH的药代动力学
▪ UFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和 ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆 蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同 患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。
▪ UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同， T1/2不恒定，难以掌握。
LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究
作者
LMWH和UFH治疗PE 安全性及效果比较 治疗 人数 PE 复发 大出血 死亡
Columbus UFH 511 25(4.9) 8(1.6) 39(7.6)
LMWH 510 27(5.3) 10(2.0) 36(7.1)
Simonneau UFH 308 LMWH 304
下次APTT测定 的间隔时间
4-6h 6h
6h 6h 6h 6h
LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义
结合的靶蛋白/细胞
结果
临床意义
凝血酶（Ⅱa） 血浆蛋白、内皮细胞 果 巨噬细胞 血小板
成骨细胞
主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低
不影响APTT
抗凝效果更易预测
生物利用度高，不必监测抗凝效
肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制 肝素诱导的血小板抗体产生减少
▪ UFH：anti Ⅹa/ anti Ⅱa=1
▪ LMWH： anti Ⅹa/ anti Ⅱa=2～4
衡量LMWH品质的指标：AntiⅩa/AntiⅡa
Anti-Xa (IU/mg 干质)
Enoxaparin 依诺肝素 (克赛) 102.8
Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) 103.6
Anti-IIa (IU/mg 干质)
AT Ⅲ与凝血因子共价结合后， 肝素分子即脱离AT Ⅲ-凝血因子 复合物，并可循环利用。
ATⅢ 5
Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、 Ⅺa、Ⅻa
Heparin
这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ 结合的唯一功能位点。人工合成的这 一功能片段已经进入临床试验。
肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的条件不同
ATⅢ
5
Ⅱa 13
为了抑制Ⅱa，不仅需要肝素分 子结构中的戊糖残基与ATⅢ结合， 还需要长度至少为13碳糖同时与Ⅱa
APTT35-45s（1.2-1.5Nor）
APTT46-70s （1.5-2.3Nor） APTT71-90s（2.3-3.0Nor） APTT＞90s （3.0Nor）
40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh
无需调整剂量 减少静脉滴注剂量2IU/kgh 停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴
————0.01ml/kg
•例： DVT /PE患者，体重75kg：0.75ml LMWH
使用LMWH需要注意的问题
▪ 一般情况下使用LMWH不需监测
▪ 两种情况例外（LMWH剂量难以确定） 肥胖患者（＞80-100kg） 肾功能衰竭患者 ——血 anti Ⅹa活动度 （0.8-1.0 IU/mL）
6(1.9) 5(1.6)
5(1.6) 3(1.0)
14(4.5) 12(3.9)
总结
▪ LMWH至少和UFH同样安全和有效 ▪ LMWH使用更加方便，而且不需监测 ▪ LMWH不影响APTT，医生应该对其疗效充满信心 ▪ LMWH疗效的保证：按照体重给足剂量 ▪ 不同的LMWH不能等同。
FDA的告诫
From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)
“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for
Meta-analysis——
LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究
大出血的发生情况
药物 速碧林 克赛
LMWH 4/446 5/314
UFH 10/436
3/320
注: LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。 UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量
p 0.09 ＞0.2
Meta-analysis——
Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75
肝素的使用指征：预防血栓栓塞的发生
▪ 普外手术 ▪ 骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复 ▪ 急性脊髓损伤 ▪ 多发创伤 ▪ 缺血性中风 ▪ 心血管支架术后防止冠脉再狭窄
肝素的使用指征：治疗血栓栓塞性疾病
▪ 静脉血栓栓塞症（DVT和PE） ▪ 不稳定心绞痛和非Q波心梗 ▪ 缺血性脑中风