肺癌的化疗和综合治疗

肺癌的化疗和综合治疗

根据世界卫生组织（WHO）的统计，2000年全世界肺癌新发病例120万，死亡110万人。在过去10年中，全球肺癌发病率以每年22%的速度增长。在我国，从1991年起肺癌发病率和死亡率开始超过胃癌和肝癌，占全部恶性肿瘤的第一位。在过去5年间（2000~2005年），我国肺癌发病率每年增长26.9%。据预测到2025年，我国肺癌发病率将全球第一，成为世界第一肺癌大国，患者人数将超过100万。因此加倍关注肺癌诊治进展，无疑十分重要。

一、新辅助化疗

新辅助化疗，即术前化疗，主要用于IIB~IIIA期NSCLC。其目的是降低肿瘤负荷而减少肿瘤与邻近组织或结构的浸润，以降低临床分期，提高切除率；更重要的是清除循环系统中的微转移灶，减少复发机率，延长生存期。化疗方案多数以铂类为基础。术前化疗以2~4个周期为宜，过少周期影响疗效。在近10年的多个多中心前瞻性临床研究结果表明，术前化疗疗效显著，有效率为

40%~49%，切除率为15%~90%，1年生存率为34%~53%，甚至个别5年生存率达30%左右

二、术后辅助化疗

术后化疗可减少肿瘤转移的危险性，主要目的在于杀死手术局部残留肿瘤细胞和控制全身的微转移。在上个世纪，由于化疗药物和化疗方案的局限性，术后辅助化疗并不能提高NSCLC患者的生存期，因此有“根治性肺癌术后无需辅助化疗”的说法。但这一观点已被2004年新英格兰医学杂志（2004，1，350：330）发表的国际肺癌辅助化疗研究（IALT）的结果所否定。IALT研究纳入33个国

家148个中心的1867例NSCLC患者（18~70岁），其中36%为病理I期（pI）患者，25%为病理II期（pII）患者，39%为病理III期患者；随机分为两组，一组接受含铂类的两种化疗药方案的术后化疗3~4个周期，另一组不接受辅助化疗。结果显示，化疗组的5年生存率为45%，5年无瘤生存率为39%，而无化疗组分别为40%和34%。两组比较，P<0.03和P<0.003。可见，化疗能使5年生存

率提高5%。近期发表的一系列术后辅助化疗的随机对照研究（表1）和meta分析结果提示：辅助化疗的绝对获益基本在4%左右。越来越多的证据支持辅助化疗作为NSCLC完全切除术后的常规治疗。术后化疗方案、药物剂量应依据术后分期、病灶切除率、术后病理及患者自身状况而定。化疗应在术后1个月内开始，以4个周期以上为宜，但必须注意患者的术后体力恢复状态。

表1：肺癌术后辅助化疗的结果

*P<0.05

三、晚期NSCLC的化疗

IIIB、IV期NSCLC的临床上占相当大的比例。其治疗目的是减轻症状，延长生命，获得较好的生活质量

I、以铂类药物为基础的联合化疗方案优于单药方案的研究

国际多中心随机单药及以铂类为基础的联合方案研究显示，以铂类为基础的联合化疗，无论中位生存期或1年生存率均高于单药组。单药的化疗有效率（RR）仅5%~20%，对患者的存活没有益处。联合化疗有效率20%~40%，一般情况的患者在生存和生活质量方面可得到较好的益处。

Ⅱ、联合化疗中两药联合优于三药联合

2001年ASCO会议上已有报告，顺铂（DDP）+健择（GEM）、GEM+泰素（TAX）、GEM+异长春花碱（NVB）等两药的联合有效率分别达41%、29%及29%。中位生存期分别达10月、8月及11月。DDP+GEM1年生存率40%。上述结果与3药联合的有效率、中位生存期及1年生存率无显著性差异。因此多药联合虽可提高有效率，但没有增加生存率，而治疗的毒性反应明显增加。

Ⅲ、CBP或DDP与并新药联合治疗均有效

SWOG、ECOG、ILCP等已完成多中心的随机临床研究。近期ILCP和ECOG的临床研究结果显示DDP或CBP与TAX、GEM、NVB等的联合近期有效率、中位生存期及1年生存率均相似。CBP及DDP的疗效也一致。但应注意铂的量不宜太高，DDP 为75~80mg/m2第1天，CBP AUC6第1天。CBP的神经系统、耳、肾、消化道等的毒性小，不需要水化，使用方便。DouiLLard报告临床试验已显示泰索帝/DDP 一线序贯NVB二线治疗优于NVB/DDP一线序贯泰索帝二线治疗，3年生存率分别为13%及6%。Joerg报告GEM一线治疗NSCLC，待疾病进展后改为泰索帝二线治疗，反之泰索帝一线而GEM为二线，泰索帝一线的缓解率优于GEM一线（15%Vs7%）,中位生存期分别为8.5和6.2个月，但仍需进一步研究。

Ⅳ、晚期NSCLC化疗多少周期

多中心随机研究结果显示，4周期CBP＋TAX与持续化疗至疾病进展，或3周期的MVP与6周期MVP的比较，中位生存期及1年生存率均无统计学意义，因此以4-5周期的化疗较合适。

Ⅴ，非铂类药物的治疗

Meta 分析已经肯定以铂类为基础的联合化疗对生存期有益处，是进展期NSCLC 的第一线标准治疗，有效保持在20%~40%，中位生存期8.5月，年生存率35%。多个TAX+GEM、GEM+NVB、GEM+泰索帝与铂类+新药的随机试验，有效率、中位生存期及1年生存率均没有显著性差异。

Ⅵ、靶向治疗

许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。

在晚期NSCLC治疗中表皮生长因子受体酪氨基酸激酶抑制剂

Gefitiinib(ZD1839、iressa)是近期的热点。NSCLC中EGFR表达率高达30%~80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因 c-erbB1(HER1)的表达产物，定位于细胞膜上，当配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨基酸残基即磷酸化，使EFGFR激活，进一步活化Ras，可将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，导致化疗疗效不佳，复发率高，生

存率短。因此，EGFR酪氨基酸激酶（EGFR TK）是肿瘤治疗的重要靶分子。Gefitinib 为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酶氨基酸活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成，肿瘤侵袭及转移等。在欧美、日本完成了GefitiinibI期、II期和III期临床试验。日本及美国FDA分别于2002年7月、2003年5月批准Gefitiinib 作为NSCLC新型靶向治疗药物。

表2：EGFR表达对NSCLC患者生存的影响

表3：IDEAL临床试验的有效率和生存率

表4：INTACT临床试验患者的临床病理生理特征