第八章 染色体病和遗传性代谢病

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某一条染色体断片接至另一条非同源染色 体上成为易位（t），两条染色体上的断片互相 交换位臵接上形成两条新的衍生染色体为相互易 位。相互易位是比较常见的结构畸变。相互易位 仅有位臵的改变，没有可见的染色体片段的增减 时称为平衡易位(balanced translocation)。它 通常没有明显的遗传效应。然而平衡易位的携带 者与正常人婚后生育的子女中，却有可能得到一 条衍生异常染色体，导致某一易位节段的增多 （部分三体性）或减少（部分单体性），并产生 相应的效应。
人类细胞遗传物质信息几乎全部编码在染色体DNA。 DNA由两条多核苷酸链依核苷酸碱基之间氢键相连而 成的双螺旋结构。 碱基配对A-T，G-C。 DNA链上，每3个相邻核苷酸碱基特定顺序（密码 子）代表一种氨基酸，即DNA分子贮存的遗传信息。 基因-----表达和产生一定功能产物的核酸序列， 3个特性：自体复制、基因决定性状：转录、翻译决 定多肽链氨基酸的顺序，从而决定酶/蛋白质的性质， 表达某一性状。基因突变：DNA分子中的碱基序列发 生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变。
遗传性疾病的诊断和预防
遗传性疾病的诊断： 1．病史 2．母亲妊娠史，孕期用药史及病史 3．家族史 4．体格检查 5．实验室检查 染色体核型分析、生物化学 检查、基因诊断
第二节 染色体病
• 由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常 造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功
能障碍
遗传咨询：对再发风险概率进行预测
1、标准21-三体型：再发风险为1%，母亲年龄越大， 风险越高。 2、易位型：55%的D/G易位是散发，45%与亲代遗传有
关；母亲为D/G易位型，则每一胎有10%的风险率；
父亲为D/G易位型，则每一胎有4%的风险率； 3、双亲之一为21q21q平衡易位携带者，则所生的活婴 100%患病。
遗传病的分类
根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将 遗传病分为五类： 1．染色体病 染色体数目或结构异常，造成许多 基因物质的得失而引起的疾病。
2. 单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只要
有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，
一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现
性状称隐性基因。
单基因遗传病可进一步分为以下5类遗传方式：
发病机制
1）苯丙氨酸是人体代谢过程中必需的氨基酸之一，进 入人体后，供蛋白合成及通过肝细胞中苯丙酸羟化酶（PAH） 的作用进一步转化。苯丙氨酸羟化作用过程中除了PAH外， 还必须有辅酶四氢生物碟呤（BH4）的参与。
苯丙氨酸代谢途径
PAH（苯丙氨酸羟化酶） 苯丙氨酸
苯丙氨酸代谢途径
酪氨酸 多巴
BH2
21－三体综合征(先天愚型)
•
Trisomy 21 Syndrome (Down’s Syndrome)
也称先天愚型，是人类最早被确定的染色体 病，也是最常见的染色体病。1866年英国医生 Langdon Down首次对这种病例坐过临床描述， 故又称为Down综合征。1959年法国人Lejeune 首先发现本病的染色体畸变是多了一条21号染 色体。
（3）X连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与 正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者； 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者， 女性50%为携带者。 （4）X连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之 一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男 性都正常；女性患者所生子女，50%为患者。 女性患者病情较轻。 （5）Y连锁遗传 Y连锁遗传致病基因位于Y染 色体上。
21-三体综合征发生率
§
第21号染色体增加了一条，成三
条
§ 新生儿发生率为1:600～1:1000
§ 我国每年增加患者约20,000例
21-三体综合征的原因 § 环境因素影响配子的减数分裂 (放射线、病毒感染、化学因素) § 高龄产妇，年龄越大，发病率越高，
可能与生殖细胞的老化有关。
§ 遗传因素；如染色体易位
实验室检查：
新生儿期筛查：新生儿哺乳后3天，采集其外周血液滴于专用采血滤纸上， 晾干后送检，当苯丙酸含量超过0.24mmol/L（4mg/dl）时为筛查阳性。 尿FeCl3、DNPH（2，4硝基苯丙试验）试验强阳性，只用于较大儿童。
血（苯丙氨酸浓度）Phe浓度，筛查阳性需进一步检查，并采静脉血定
量测定苯丙氨酸浓度。正常人血浆中Phe浓度为2mg/dl，患儿血浆中Phe 可>1200umol/l(20mg/dl)。
羟化酶（PAH）。 BH4缺乏型PKU：占10%-15%。遗传方式• 常染色体隐性遗传病
• 苯丙氨酸羟化酶基因位于第12
号染色体长臂2区2～4 带
• 患儿的父母是疾病的携带者
• 子代发病的概率25％
典型的PKU的临床特点
• 毛发、皮肤颜色浅淡 • 尿、汗等分泌物有鼠臭味 • 智能发育落后 • 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉
苯丙酮尿症 （PKU）Phenylketonuria
• 是常染色体隐性遗传导致的苯丙氨 酸代谢途径中酶的缺陷，而引起的 先天遗传性代谢病，因患儿尿液中 排出大量苯丙酮酸而得名。
概念
发病率：我国为1/11 000，北方高于南方
遗传病：常染色体隐性遗传性疾病
病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷
危害：严重的智能发育障碍
儿科学 PEDIATRICS
染色体病和遗传性代谢病
主讲人：杨慧主治医师
第一节
概述
• 遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。 • 我国每年约有1500-2000万左右的新生儿出生，1.3%左 右的新生儿伴随有出生缺陷，孕早期流产儿50%有染色体 异常。遗传学疾病占新生儿死亡主要原因，占40%。 • 遗传物质包括细胞中的染色体及其基因。人类细胞染色体 数为23对（46条），其中22对男性和女性相同，称常染色 体，另外1对染色体男女不同，是决定性别的，称性染色 体。正常男性的染色体核型为46，XY，女性为46,XX。正 常人每一个配子含有22条常染色体和一条性染色体，即 22+X，或22+Y的一个染色体组成为单倍体，人类体细胞染 色体数目为双倍体。
3. 多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用， 基因的总效应和加上环境因素的影响，决定 了个体的性状。例如2型糖尿病、高血压等。 4. 线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、 呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。 5. 基因组印记 基因根据来源亲代的不同而有 不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色 体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。
§ 皮纹：通贯手，第5指只有一条指褶纹。
细胞遗传学诊断
根据核型分析分为3型 § 标准型：47，XX(XY) ＋21 占95％。亲代的生殖细胞（多 数是卵细胞）在减数分裂时21号染色体未分离所致。双亲
体细胞核型都正常。
§ 易位型：占2.5%-5%，染色体总数46条但多了一条21号染 色体的长臂。易位的染色体是从亲代遗传而来，多是从外 表正常的染色体平衡易位携带者的母亲遗传来。1）D/G易 位：D组的14号（少数为13号、15号）染色体与G组的21号
§ 预防感染 § 加强教育
§ 伴发畸形者，手术矫正
第三节 遗传性代谢病
概述
• 遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和 功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体
的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物
在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 • 遗传性代谢病种类繁多，常见有400～500种，单一病种患 病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、 酶活性或者进行基因诊断 • 种类：氨基酸代谢异常、糖类代谢异常、脂类代谢异常、 金属代谢异常。
遗传学基础
• 细胞遗传学特征是第21号染色体呈三 体征，生殖细胞，主要是卵细胞在减数分 裂时，或受精卵在有丝分裂时，21号染色 体不分离，使得胚胎体细胞内存在三条21 号染色体。另外，也可以是21号染色体长 臂与一条近端着丝粒染色体长臂形成了易 位染色体，使得21号染色体长臂称为三条。
21-三体综合征的临床特征
临床特征 常染色体病共同的特征为: （1）生长发育迟缓； （2）智能发育落后； （3）多发性先天畸形:内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤 纹理改变
染色体畸变类型及特点： §染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病 §染色体结构异常 缺失、重复、易位
环状、等臂染色体
染色体易位
标准型： 47，XY，＋21
诊断和鉴别诊断
• 1、典型病例 特殊的痴呆面容、智力低下、 体格发育落后、皮肤纹理特点可以临床诊断。 • 2、确诊 做染色体检测，鉴别核型。 • 3、鉴别诊断：与先天性甲状腺功能减低症鉴别： 甲减表现为智能落后、生长发育迟缓、各系统 生理功能低下。可通过T3、T4、TST检测机核型 分析进行鉴别。
苯丙酮尿症的历史(2)
• 1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治 疗PKU获得成功 • 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新 生儿筛查 • 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS 缺乏 • 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟 化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。
可治疾病：需早诊断，早治疗
苯丙酮尿症的历史(1)
• 1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍 小儿 , 发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮 酸。
• 1938 年 Folling 发现这类病人血苯丙氨酸浓度 升高。
• 1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能 将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不 能。
主要特征是智能落后、特殊痴呆面容、生长发育迟缓， 并可伴发多种畸形。 § 特殊面容及体征：眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛、四肢短、韧带松弛， 关节过度弯曲、肌张力低下、腹膨隆、脐疝、头小而圆等。 § 体格发育延迟 矮小、骨龄落后