有效期的确定

六、

化药药物评价>>化药质量控制

确定药物有效期的一般原则

审评二部

确定药物有效期的一般原则

（讨论稿）

根据中国药典2000年版二部附录《药物稳定性试验指导原则》规定，药物的有效期一般根据药物的长期稳定性试验结果而定，即“将不同时间的取样检查结果与0月比较，以确定药物的有效期；由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期；如试验没有取得足够的数据（例如只有18个月），也可用统计分析的方法以确定药物的有效期（统计方法见药典）；若三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期；若差别较大，则取其最短的为有效期；数据表明很稳定的药品，则不作统计分析”。且“原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量”，“药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片剂或胶囊剂在10000片左右、或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌握）”。

目前申报单位申报生产时所提供的稳定性研究资料，与上述规定比较，经常难以支持其申报的有效期。经讨论后认为，药品有效期的确定可以综合参考稳定性试验的所有结果，可参考以下一些原则综合考虑：

1、药物的有效期原则上以中试或中试以上规模产品的长期留样稳定性试验结果确定。

2、如长期留样稳定性试验时间较短，无法确定其有效期时，若原料药或其制剂的影响因素试验和加速试验结果显示药物较为稳定，同时其制剂也比较简单，可以参考其临床用样品的稳定性试验结果来确定其适当的有效期。其中长期留样稳定性试验时间不足一年者，其暂定有效期不能超过一年半。

3、如长期留样稳定性试验时间较短，无法确定其有效期，而原料药或其制剂的影响因素试验和加速试验结果显示药物不够稳定，即其小试规模不能反映中试或中试以上规模的稳定性，此有效期的制订必须依据中试或中试以上规模样品的试验结果而定。由此，试验时间不够者，必须补充。

4、对于直接报生产的注射剂品种，如其长期留样稳定性试验时间不足一年，在参考其影响因素试验和加速试验结果为稳定的前提下，其暂定有效期不能超过一年。

5、申请延长有效期者，申报单位应提供足以支持其申报有效期的长期留样稳定性试验的结

果。

6、其他情况综合考虑。

本审评原则正在讨论和完善过程中，欢迎提出意见和建议。

类别:审评二部

五、20020717

栏目化药药物评价>>化药质量控制

标题答复：关于确定药物有效期的一般原则

作者审评二部

部门

正文内容第2和第3条的区别：是否如制剂稳定，则报生产时可以用临床前样品（已为中试样品）稳定性试验继续延长至考察期限；显示不太稳定则，“其小试规模不能反映中试或中试以上规模的稳定性，此有效期的制订必须依据中试或中试以上规模样品的试验结果而定”，是何意思？因为临床前的稳定性试验已经是中试规模了，是否可以继续考察下去（只要还在规定标准范围内），还是需重新做三批再重做稳定性试验。

另：请问一般软膏及注射剂的中试量要求达到多少？

问题答复：

1、新药有效期的确定，原则上以至少是中试规模样品的长期留样考察试验结果而定。

2、如临床前的稳定性试验样品已为中试规模样品，有效期的确定可以在其基础上继续进行。

3、如临床前的稳定性试验样品仅为小试规模样品，其稳定性试验结果仅只作为有效期确定的参考。

4、中试规模的界定应与具体的制剂特征结合起来，一般制剂要求至少为药检所质量标准复核所需送检量的10倍以上；注射剂如为经GMP认证的车间生产，申报时中试规模量可以适当减小。

5、目前“关于确定药物有效期的一般原则”为讨论稿，欢迎参与，以期完善！

四、20030625

栏目中药药物评价>>综合评价

标题变更药品有效期补充申请中的若干问题

作者秦剑周跃华

部门

正文内容变更药品有效期补充申请中的若干问题

审评一部秦剑周跃华

《药品注册管理办法》将“变更药品有效期”归于补充申请注册。有效期的确定是药品研究中的一项重要内容，从现有申报资料看，延长有效期申请的申报单位对药品稳定性研究的重要性认识不足，现就其中的一些共性问题进行探讨。供申报单位参考。

一般情况下，有效期的确定以中试以上规模样品为研究对象，以上市包装条件下的室温稳定性试验结果为依据，加速试验结果仅作为参考。稳定性研究的目的就是为确定上市包装条件下药品的有效期及贮存条件提供依据。稳定性研究的项目应能够充分反应产品的质量，如果质量标准能够基本控制药品质量，可采用质量标准中的指标进行考察。由于种种原因，已有国家标准中质量标准的水平参差不齐，部颁标准中有些品种的检测指标过于简单，定性指标多，定量指标少，在较早的一些标准中甚至无定量检测指标，以这样的质量标准为依据进行稳定性考察，难以反应产品的真实稳定性，无法作为延长有效期申请的依据。此外，稳定性研究资料中需明确所用包装材料的情况，提供稳定性研究的零月数据。

如某申请延长有效期的部标品种，其质量标准除收载有1个显微鉴别外，无其他任何检测指标，虽提供了3批样品留样3年的稳定性研究资料，但这样的稳定性研究资料难以真实反映药品的质量变化情况。再如某胶囊，以麝香为君药，其质量标准中无麝香酮的含测方法，虽稳定性研究资料表明样品放置36个月后仍符合质量标准的要求，但不能说明在长期贮藏过程中麝香酮等挥发性成分是否稳定，延长有效期仍缺乏充分的依据。由此可见，不考虑质量标准是否能够控制药品质量，不考虑药品中的不稳定成分和因素，是稳定性试验的突出问题，也是稳定性研究的大忌。

药品是用于防病、治病的特殊商品，其有效期的确定应以科学合理的研究资料为依据。建议申请延长有效期的单位，根据不同品种质量标准的实际情况，对质量标准作必要的完善，以较完善的质量考察指标进行稳定性研究，根据实际情况确定有效期。