8氯尼达明原料合成工艺研究

氯尼达明

合成工艺的研究资料及文献资料

一、合成工艺原理

氯尼达明（Ionidamine , LND ）,化学名为：1- （2, 4-二氯苯甲基）-1吐口引卩坐- 3-竣酸，通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制己糖磷酸激酶活性，达到抑杀肿 瘤细胞的作用，是一类抗肿瘤热敏药，已经在多个国家上市，用于肺癌、乳腺癌、前列 腺及脑癌的治疗。

文献报道氯尼达明有多条不同的合成路线，但是可行的路线最后一步都是由

1H"引卩坐-3-竣酸与2, 4-二氯氯节在碱性条件下发生缩合反应生成氯尼达明。现将氯 尼达明不同的合成路线总结对比如下。

1）以四氢口引醴-3-竣酸酯为原料

由四氢口引哇-3-竣酸酯在Pd-C 催化作用下脱氢，生成1H-口弓唯-3-竣酸乙酯，然后 碱性水解生成1 H-阿瞠-3-竣酸，合成路线下图。这种方法原料来源困难，制备步 骤复 杂，而且反应中需要使用Pd-C,条件较为苛刻，且收率（35%左右）较低，不适于 工业 化。 2）以B -乙酰苯脐为起始原料

禺乙酰苯肘与水合氯醛、盐酸疑胺、硫酸钠在水溶液中发生缩合反应，生成

乙駄氨基月亏基乙酰苯胺，然后经Beckman 重排、合环，水解合成1 H-口弓唯-3-竣酸， 再与2, 4-二氯氯节缩合生成氯尼达明，反应路线如上图。该起始原料一般是由苯肘与 60CH

CHNOH

N- /CCH (OHf e

NHJOH. HO 1 NHCOCHs

H

冰醋酸反应得到。

3）以苯甲醛苯腺为原料

据文献报道，由苯月井盐酸与苯甲醛在醋酸钠溶液中作用而得苯甲醛苯月宗，苯甲 醛苯腺与草酰氯反应得到N-亚节基氨基-N-苯基一草氨酰氯，后者与三氯化铝反应得中 间体N-亚节基氨基靛红，再经重排、水解得到关键中间体1 H"引卩坐-3-竣酸。反应 路 线如下图。

4）其他

其他还有一些合成中间体1H -口引瞠-3-竣酸的方法，女口：

（1） 为原料，经酯化、催化氢化还原、合环、碱水解得到，此法原料价格较贵，生产成 本 高。

（2）水解3-氧基口引卩坐：由邻硝基甲苯经缩合、水解、与盐酸轻氨得月亏化物、再 脱 竣、脱水、生成邻硝基苯乙睛，然后还原、重氮化、环合得 3-氤基口引卩坐，此法反 应步骤多，收率不高，产业化不可行。

总 路线2）与3）,反应工艺优点是起始原料苯脱及相关试剂均为常用化 产品，反应条件温和，但是反应步骤较多，放大后的总收率难以保证；且路线 3）中 需要使用大量的A1C1而反应产生的苯环副产物不仅不经济，也引起三废处理的困难。

二、本工艺合成路线

结合以上合成路线，确定了合成路线：眄I 口朵醍在氢氧化钠水溶液中进行开环 反应

以2-硝基苯乙酸

ACI 3.CHC ^ fCOC1)2

- CHjCk

HjOEtOH H

得邻氨基苯乙酮酸，再进行重氮化反应，氯化亚锡还原得到苯脐衍生物，进一步环化得1H-口引卩坐-3-竣酸，然后生成产品氯尼达明，反应路线如上图。

作为化工原料的口弓|卩朵醍可以直接买到，也可以苯胺为原料来制备，即苯胺与水合

三氯乙醛、硫酸钠、盐酸瓮胺在水溶液中缩合反应得N-月亏基乙酰苯胺，然后在浓硫酸存在下环合反应成口引卩朵醞。

我们对口引□朵醞为起始原料的工艺路线开展了进一步的研究，在1H-口引味-3-竣酸(2)的中试放大实验中，用夹套反应锅控制反应温度，使搅拌更充分，避免了小试中的发泡膨化现象，反应更完全，收率更高，质量更好。文献报道在最后一步缩合反应中需要通氮、加KI催化，但是考虑工业化的便利与成本，我们尝试直接在氢氧化钠溶液中

反应，不加KI也不通氮气，经过多次试验及三批中试，收率和质量都稳定达到要求。

氯尼达明合成反应路线

综上所述，我们的合成路线中原料眄I口朵醍来源广泛，购买方便，重氮化反应和还原反应的条件较为温和，能够在生产中稳定控制，而且还原与闭环反应是连续进行，可以在一个反应设备中完成，花费时间也较少。因此，综合考虑各方面因素，我们选择了这一路线。

三、合成验证详细操作过程

3. 1、1H-口引醴-3-竣酸⑵的合成

浓硫酸(19. lg, 0. 19mol )溶于水200ml中，冷却至0C。另取口引喙醍(14. 7g, 0. 1

mol)加至65ml温度60 C左右的NaOH ( 4. Og, 0. 1 mol)水溶液中，并再冷却至0C后与已冷至0C的25ml亚硝酸钠((6. 9g, 0. 1 mol)水溶液混合，混合液置滴液漏斗中，于搅拌下

滴入上述酸液中，反应温度控制在4C以下，滴完后继续搅拌15mi n得重氮盐溶液。

将氯化亚锡(54g, 0. 24mo 1)溶于85ml的浓盐酸，冷至0C后，慢慢滴入上述重氮盐溶液中，滴加完毕，继续搅拌lh,过滤得黄棕色固体。冰醋酸溶液重结晶得黄色晶体:8. 7g,收率53. 5%, mp261-264° Co (文献收率51%, mp： 262-264C)。

3.2、氯尼达明的合成

将1H-口引卩坐-3-竣酸(24.3g, 0. 15mol),氢氧化钠(18g, 0. 45mol),加水450ml 溶解，搅拌,加热至100 C,慢慢滴加2, 4 -------- 二氯氯节(35・2g, 0. 18mol),约30分钟

滴加完毕，在100 C继续反应4小时，析出固体，过滤，再溶于氢氧化钠的稀溶液，分离除去不溶物，加盐酸酸化得粗品，冰醋酸/乙醇重结晶后得产品氯尼达明：41. 8g, mp：207-209 C (文献:205-206C ),收率:86. 8% o； IR (KBr, cm-1): 3446 ( 0-

H ), 2937 (CH2) ,2593 ( C-0), 1682 ( C=0 ), 1509, 1484 ( C=C ), 1178 ( C-

0 ), 1104 ( C-Cl), 808, 750, 741(ArC-H) ; H-NMR(DMS0-d6) : 5.85 ( s, 2H ),

6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H),

7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=

8.2 Hz, 1H), 7.48-

7. 51 (t, J=7. 4 Hz, J=7. 8 Hz, 1H), 7. 70 (d, J=l. 3 Hz, 1H), 7. 80—7.81 (d,

J=8. 5 Hz, 1 H), 8. 14---& 16 (d, J=8. 2 Hz, 1H), 13. 2 (w, 1 H) : 13C-NMR(DMS0- d6) : 50.70, 111. 53, 122.80, 123.99, 124.06, 127.99, 128.75, 130.04, 131.94, 134. 22, 134. 26 , 134. 39 , 137.42, 141.90 , 164. 61 ppm；元素分析计算值

(%)C15H10C12N202:

C, 56.4; H, 3. 14; N, 8. 72;实验值:C, 55.99; H, 3. 24; N, 8.84。

四、三批放大试验

按照上述工艺进行三批放大试验，结果表明本合成工艺稳定，收率高，产品质量好。结果如下：

A: 口引喙醍

B: 2, 4-二氯氯节