肠道微生态

肠道微生态失衡与重症
18
正常的肠道微生态
• 正常情况下，肠道微生态是动态平衡且相对稳定 • 微生态系统组成：正常微生物群与其宿主的微环境 • 肠道微生物群主要由肠道菌群构成，包括3大类：
与机体共生的 生理性菌群
潜在的 条件致病菌群
侵入性病原菌群
微生态 生理状态
Round JL, Mazmanian SK. Nat Rev Immunol. 2009 May;9(5):313-23 Clemente JC, et al. Cell. 2012 Mar 16;148(6):1258-70
抗生素后 耐药菌蔓延
抗生素减少肠道益生菌，增加机体感染的易感性
Science. 2016 Apr 29;352(6285):535-8
抗生素影响肠道菌群
伪膜性肠炎
金黄色葡萄球菌肠炎
病毒性肠炎 霉菌性肠炎
伪膜性肠炎：主要发生于结肠的急性粘膜坏死性炎症，并覆有伪膜 常见于应用抗生素治疗之后
营养素与肠道微生态影响机体代谢
中枢机制
食欲，饱腹感 能量消耗 代谢功能 能量平衡 代谢功能 肝 胰脏 胃肠道组织
免疫 细胞
胃肠 激素
传出 神经元
胃肠道管腔内
营养素 肠道微生态 黏液层 胆汁酸
肠道微生态、黏液层、胆汁酸和营养素之间的相互作用相结合影响体内新陈 代谢和能量平衡
Nieuwdorp M, et al. Gastroenterology. 2014 May;146(6):1525-33 13
重症感染导致肠道菌群失衡
• 入选病例:N=25,严重SIRS， CRP >10 mg/dL, ICU治疗 2天+
双歧杆菌
乳酸杆菌
金葡菌 乙酸 丙酸 丁酸
益生菌
严重SIRS，益生菌降低，致病菌增加
J Trauma. 2006 Jan;60(1):126-33.
短链脂肪酸显著减少，肠道pH增加
抗生素提高肠道菌群黏附量
炎症
19
肠道微生态与各功能相关
肠菌群与代谢、免疫、感染和炎症之间相互影响
20
重症患者的肠道微生态
• • • 严重的疾病和创伤，如脓毒血症、严重创伤、烧伤等发生时，肠道是一个重要的损伤靶器官 由于缺血、药物、机体应激等因素的影响，肠道微生态严重紊乱、肠屏障功能损伤、肠黏 膜通透性增加 这些因素促使菌群移位、肠源性感染的发生，进一步导致全身炎症反应综合征和多器官 功能衰竭，如伴发肠道微生态严重紊乱和肠运动功能障碍，则患者的致死率提高
合生元
益生菌和益生元的混合物，既能补充益生菌， 又能选择性刺激益生菌繁殖，益生作用更强。
营养物质利用：利用
不消化的多糖产生有 益物质，保持益生菌
生长
16
修复肠道微生态平衡， 成为疾病预防治疗的新靶点
• 微生态平衡对于维持健康状况起重要作用 • 从微生态角度出发制定新的诊断方法、预防以及重要治疗策略应 运而生
D'Argenio V, Salvatore F. Clin Chim Acta. 2015 Jan 10 17
8
肠道微生态与机体代谢关系密切
寒冷导致小鼠肠道菌群 组成发生明显变化
将“寒冷微生物群”移
植给无菌小鼠，肠道、
绒毛和微绒毛的长度增
加→ 体重增加
Cell. 2015 Dec 3;163(6):1360-74
9
肠道微生态与机体代谢关系密切
肠道菌群改变可以是肥胖的直接原因
10
肠道微生态在延长寿命中起到重要作用
益生菌 (添加有益细菌)
益生元 (促进有益细菌的生长)
粪菌移植 (改善生态环境)
未解决的问题： 哪种治疗策略修复失衡更 快、更有效、获益更多？
当前的治疗策略均有一定的临床疗 效，但是哪种策略对修复肠道微生 态失衡起效更快、疗效更优、获益 更多，仍有很大争议
29
Lozupone CA, et al. Nature. 2012 Sep 13;489(7415):220-30
由难辨梭状芽孢杆菌的毒素引起
25
抗生素影响肠道菌群及代谢
• 肠道菌群组成以及代 谢水平改变在抗生素 使用第 6、11、14 天 最为剧烈。
•
第 11 天时，肠道微 生物的生物多样性和 丰度都达到最低值
抗生素应用后期，营 养供给代谢下降 • • • • • 糖酵解 丙酮酸脱羧 三羧酸循环 谷氨酸代谢 铁的摄取
修复肠道微生态平衡： 改善重症患者胃肠道并发症的新靶点
广州军区广州总医院 肖桂珍
1
目录
01
肠道微生态的最新进展02来自肠道微生态失衡与重症03
修复肠道微生态平衡的策略
2
肠道微生态的最新进展
3
肠道微生态成为研究热点
2500 2000
文献数/篇
1858 1396 2100
1500 1000
621
961
当前常规治疗策略有效，但仍有争议
平衡的肠道微生态 抗生素强效清除 彻底破坏肠道微生态 留下单一的、类似杂草的 菌种疯长
• 修复肠道微生态失衡类 似修复自然界草坪失衡
我们能否除去杂草？
•
抗生素：强效干预措施，清 除病菌的同时也破坏了肠道 有益菌，同时滋生了耐受 菌，最终可能需要重新建立 肠道微生态系统
104 CFU/g 白色念珠菌 幽门螺旋杆菌 乳酸杆菌 链球菌
十二指肠
10 -104 CFU/g 拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
空肠
105-107 CFU/g 拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
结肠
10 -10 CFU/g 拟杆菌 杆菌 双歧杆菌 梭状芽孢杆菌 肠球菌 真杆菌 梭形杆菌 消化链球菌 瘤胃球菌 链球菌 …………...
4
2 0
对照组
抗生素组
对照组
抗生素治疗3天后 P=0.01
抗生素治疗 停止3天
抗生素治疗 停止7天
*与对照组相比，P=0.001 #与对照组相比，P=0.03
23
/zt/2013ddw/index.html
抗生素破坏的肠道微生态
抗生素前 多样化的肠道微生态
抗生素 破坏的肠道微生态
• 方法：大城市与长寿村老年人的肠道菌群的研究，共纳入69例长寿村 的老年人(平均年龄69.96±11.14岁)和40例大城市的老年人(平均年龄 53.00±8.47岁)
厚壁菌门 放线菌
拟杆菌门
变形菌门
无壁菌门
结果:1、大城市老年人肠道厚壁菌门、无壁菌门和放线菌显著高于长寿村； 2、大城市老年人肠道内厚壁菌门/拟杆菌门的比例显著增高
Satokari R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):46-53
粪便移植物的制备
30
粪便菌群移植方法
粪菌移植
31
修复肠道微生态失衡
1
益生菌
含有一定数量的活菌制剂。如双歧杆 菌、乳酸菌、肠球菌等。
微生态 制剂
3
2
益生元（细菌的食物）
人体不能利用却能选择性刺激肠内有 益菌生长繁殖的物质。如各种低聚 糖。
10 11
回肠
107-108 CFU/g 拟杆菌 梭状芽孢杆菌 肠杆菌 肠球菌 乳酸杆菌 韦荣球菌
6
肠道菌群组成具有多样性
同一个人群不同个体肠道菌群在各个分类学层次存在明显差别
• 4个年龄相仿的美国人，从大类门的水平进 行分析： − A个体拟杆菌大约占60%，厚壁菌占 梭形菌 厚壁菌 拟杆菌
35%左右，其余为放线菌等
583
500 0
2011 2012 2013 2014 2015 年份
以” gut microbiome”为关键词，在 pubmed上检索文献
/pubmed/ 4
对肠道微生态系统的新认识
2010年3月4日，人体肠道元基因组研究 (MetaHIT)计划的研究小组公布阶段性重 大成果，引起世界的关注 从这个基因集中可以估计人肠道中存在 约1000到1150种细菌 2015年10月28日到11月6日，8天，《 自然》、《科学》、《细胞》三大杂志 对微生物研究，发表了6篇重磅论文
7
肠道菌群组成具有多样性
• 不同地理区域有明显差别：居住在北纬较冷地区人群肠道内厚壁菌较多，且 肠道厚壁菌的比例随个体所处纬度增加而增大，或许可以解释为什么生活在 北方的人比较魁梧
厚壁菌门
Biol Lett. 2014 Feb 12;10(2):20131037；.
拟杆菌门
肠道内厚壁菌门多于拟 杆菌门，导致更有效吸 收食物中的热量，从而 导致肥胖
BMC Microbiol. 2015 Dec;15(1):386 11
肠道微生态参与机体多种疾病的发生发展
多发性硬化 动脉粥样硬化
肥胖 糖尿病
风湿性 关节炎
炎症性肠病
Koboziev I, et al. Free Radic Biol Med. 2014 Mar;68:122-33 杨云生, 王子恺.中华消化杂志. 2013;33(12):803-805 12
粪便菌群移植在临床应用上的挑战
粪菌移植
• 粪便菌群移植(FMT) 可以重建肠道菌群
• FDA将粪便纳入药品管 理，要求进行正规的程 序申请（艰难梭菌感染 除外）
发现合适的供者
临床应用存在 的挑战
• 粪菌移植已经用于难辨梭状芽 孢杆菌感染、炎症性肠病、顽 固性便秘、代谢病、肠道免疫
供者筛选
缺陷、肠道过敏等疾病
14
肠道微生态与炎症密切相关
过多的营养物质改变肠菌群，削弱肠屏障，产生内毒素血症，激发炎症通路
J Mol Med (Berl). 2016 Sep 17. 15
正常肠菌群在肠道中的作用
抑制有害细菌生长 保护肠黏膜屏障功能 免疫调节：调节炎症反应 ，平衡肠道环境
Cell. 2015 Dec 3;163(6):1326-32.
Qin, J. et al. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59-65
5
消化道的细菌组成
食管
没有自身微生物群 微生物来自食物和口腔
人类肠道菌群主要 分为五类： • 厚壁菌门 • 拟杆菌、 • 放线菌（包括 柯林斯菌和双 歧杆菌等益生 菌） • 变形菌门 • 和疣微菌
3
胃
微生态失衡 宿主遗传因素 环境因素(抗生素、饮食、疾病) 性别、年龄
肠道微生态 失衡
• • • • • 细菌多样性减少 致病性菌群增加 短链脂肪酸生成减少 粘膜屏障破坏 肠源性感染 28
Koboziev I, et al. Free Radic Biol Med. 2014 Mar;68:122-33
− B和C个体，是该队列的典型，厚壁菌
大约占80%，拟杆菌大约占18%，其 余为放线菌等
− D个体梭形菌大约占20%，厚壁菌占
放线菌
75%左右，其余为放线菌和疣微菌
•
进一步分析B和C个体的厚壁菌进行种(species) 水平的分 析，则两者的差别就很大，几乎每个家族(family)都有差别
给肠道微生物群病理生理研究带 Lozupone CA, et al. Nature. 2012 Sep 13;489(7415):220-30 来挑战 Yatsunenko T, et al. Nature. 2012 May 9;486(7402):222-7
肠道微生态可预测心血管风险
• 肠道菌群产生的代谢产物可以预测心衰患者的死亡风险 由肠道菌群分解食物中的肉毒碱 和其他营养物质产生代谢物—— 三甲胺-N-氧化物(TMAO) • 在心力衰竭患者中空腹血浆 水平明显高于没有心衰的受
试者
• 随其基线浓度的升高，心衰 患者的5年死亡率明显升高
Tang WH, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Nov 4;64(18):1908-14
大鼠出血性休克30分钟后盲肠部位 细菌侵犯固有层
Shimizu K, et al. Neurogastroenterol Motil. 2011 Apr;23(4):330-5 Baker JW, et al. J Trauma. 1988; 28(7): 896-906
高倍视野下细菌跨大肠粘膜
21
• 抗生素治疗后，未被机体吸收的抗生素可破坏附着到肠粘膜的正常菌 群，导致细菌负荷显著升高 • 而且存在的细菌具有较高的致病潜力
7 6 5 4 3 2 1 0
结肠粘附菌群量 (logCFU/g)
结肠粘附菌群量 (logCFU/g)
5.8±0.5 4±0.4
8 6
4±0.4
6.7±0.4*
5.4±0.4#
•
Gut. 2013 Nov;62(11):1591-601
26
修复肠道微生态失衡的策略？
27
修复肠道微生态平衡的策略
• • • • • 复杂多样的细菌 主要是厚壁菌门和拟杆菌门 代谢生成短链脂肪酸 完整的粘膜屏障 无明显的炎症反应
肠道微生态 平衡
修复肠道微生态平衡 粪菌移植 抗生素 益生菌、益生元