ICU感染的细菌耐药和抗生素(2016)
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敢问路在何方
----危重病儿优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill children
重庆医科大学儿童医院PICU 许峰 （xufeng9899@163.com)
ICU是感染的重灾区
医院最高医疗水平集中体现的场所 医院最先进设备集中使用的场所 拯救危重病人的最重要场所 患者家属了解医院水平的最直接窗口
药物毒性与峰值浓度有关,进行血药浓度监测
时间依赖抗菌药物
大多数β -内酰胺酶类属时间依赖。
时间依赖性抗生素
1. 血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果 便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀 菌效应也不再增加。 2. 抗菌作用的效果与药物在体内大于对病原 菌最低抑菌浓度（T>MIC）的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。 3. 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加 临床疗效。
2
猛击原则和降阶梯治疗策略
这一策略是2001年在比利时召开的第21届 急诊医学及加强监护国际研讨会上提出的 其核心是一开始就“重拳猛击”，替代过 去“逐代升级”的方法，明显降低了PICU 内致命性感染的死亡率，并对预防细菌的 耐药性有重要作用，目前这一策略已被广 泛接受。
“传统”的抗生素治疗
多器官功能障碍
Septic shock
Severe sepsis
严重脓毒症
脓毒性休克
PICU 脓毒症死亡情况
时间 2009 国 家 中国 死亡率(%) >30 备注 脓毒症 报告者 Sun B
2005
墨西哥
24.7
170 consecutive admission (Septic shock 29%) 68 HIV infected children
时间依赖性抗生素
T>MIC与疗效：
致死性肺炎球菌感染的动物模型， 青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度
T>MIC<20%
T>MIC>40-50%
Mortality 100%
Mortality <10%
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
人们一直把“人类研发新抗菌药物的速 度”与“细菌产生耐药性的速度”比作一个 赛跑。自20世纪90年代以来，人类明显在这 场赛跑中落后了，上市的新抗菌药物越来越 少。
按5年一个周期来计算，1983年至1987年美国 FDA批准上市新抗菌药物16个，而后逐渐减 少；2003至2007年仅6个（除去1个为很少应 用的外用药，仅5个）；2008年以来仅上市1 个。
儿科重症感染流行病学
WHO资料统计
每年有1600万新生儿死于感染，发展中国家占60%
VAP在PICU的发生率为17% 发展中国家，每年约有1500万, 5岁以下儿童患肺炎 200万儿童死于肺炎，占所有死亡比例的20% 美国平均每年死于脓毒症的儿童约4,400人,美国婴儿第四位死因， 儿童第二位死因 我国：每年死于脓毒症的儿童>26,000人
？？
当前耐药菌株产生的速度远远超过抗生素研
制速度，“道高一尺，魔高一丈”，是必
然结果。“人定胜天”，只是一种美好的
幻想。
到底是策略不对,还是药不对???
疗效越来越差
好转越来越慢
费用越来越高
矛盾越来越深
心情越来越烦
虽然有各种处理策略指南
1.
2.
3.
要看的文献太多 该用的药都用了 下一步我该怎么做?
按照PK/PD指标优化使用抗菌药物的策略已 逐渐引入PICU，并使临床治疗获得了最佳 疗效 。
根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致分 为两大类
浓度依赖性抗 菌药物
主要参数
时间依赖性抗菌 药物
氨基糖甙类 喹诺酮类
β-内酰胺酶类
浓度依赖性抗菌素
氨基糖甙
喹诺酮类
浓度依赖性抗生素
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度， 而与作用时间关系不密切，即血药
经验性抗生素应用与疾病预后
发生于PICU的重症细菌感染治疗失败 的最主要原因是开始时经验性抗菌药 物治疗不适当。
改变或调整不适当的初始治疗并不能 改变预后
不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高
呼吸机相关性肺炎1
70
60.8
危重患者 2
Leon AL
2007
南非
25
Cowburn C
2007
印度
38
新生儿 (102) 51% septic
Vasudevan A
2007
印度
21
Review of nosocomial Infection (47% mortality)
Patra PK
抗生素时代感染仍是
人类健康的主要“杀手”
现代感染与危重病的关系
只有同时满足上述４个条件，抗生素治疗才是适当 的治疗
如何正确使用抗生素
正确的药物
+
正确的剂量
+
正确的治疗时 机与疗程
=
良好的临床 效果
Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416
⒈危重病人易感染 ICU内感染患者约占30～40% ICU内院内感染率约20～30% 机械通气患者中肺部感染率可能>50% ⒉感染导致危重病 Infection→Sepsis→MODS ⒊感染阻滞了危重病医学的发展 增加医疗费用约1万元/例 延长住院日10天/例 直接和间接（经MOF）导致死亡
1928年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉 素 ，从此以后，在医药学界有了一个新的 名词：抗生素
何为重症监护病房（ICU） ?
Money?------Buy Time
Medicine?
Hospital among Hospital
ICU是感染的重灾区
ICU是“短时间不可能生存”变成“长时间 不能死去”场所。 ICU是无意义的末期宿主产生MDR的最佳场 所。
是制造无望但又无尽头患儿的最重要场所
临床怀疑感染 选择窄谱抗生素
根据病原学结果调整治疗方案
不适当治疗的风险增加
传统的起始经验治疗观念...
一步一步走 还是…?
目前的抗生素治疗策略
临床怀疑感染
根据危险因素选择抗生素
根据病原学结果调整治疗
广谱抗生素耐药的风险增加
降阶梯治疗 (De-escalation Therapy)
应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍， 缩短住院时间)
肺炎：
脓毒症：
感染是危重患儿死亡的主要原 因之一
Bacteremia (fungemia)
菌血症
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
系统性炎症反应综合征
Sepsis
脓毒症
Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)
根据Pk/Pd的理论预测β内酰胺类抗生素 (包括碳青霉烯类)临床有效性的指标 ——提高Time above MIC
3“D”原则
Drug
1、PD 优异的抗菌活性 (MIC90值低的药物) 2、PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)
Dose
3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量
Duration Duration 5、延长每次用药的持续时间
随后(48~72小时)根据微生物学检查 注重降级治疗， 减少耐药发生、提高成本效益比
2. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator- associated pneumonia[J]. Chest, 2001,120:955.
治疗三角模式
患者
调整患者方面能做的很少，效果常不肯定
抗菌药物
主要还是通过调整 抗菌药物以达到最 佳疗效
病原体
常无法改变病原体
抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策
要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）
用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原 体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结 果如何）
细菌耐药的临床对策
-Measures to Resistance
－寻找新的抗感染药物 －限制人以外(畜牧业)使用 －合理使用抗感染药物 －优化抗感染药物使用策略 －加强医院感染的控制 -新药越来越少 -减少对人类的影响 -优化抗菌治疗 -减少抗生素选择性压力 -减少耐药菌株院内传播
－加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线
用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物 PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）
抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策
药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药 吗）
病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能 等副作用） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学 分析） 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）
因为研发一个新的抗菌药物耗资10亿 美元左右，耗时需10年以上，而一个新抗 菌药物用于临床后2年细菌就可能产生耐 药性，造成抗菌药物的寿命往往不长。
弗莱明的故事还在 继续
以后人们当然没 想到还会有抗生 素滥用的问题
细菌耐药形势严 峻与抗生素枯竭
我们的路???
没有
抗生素
“神奇”
的抗生素
没有可用 的抗生素
抗感染药物的选择——
怎样才能做到优化？
逐步升级？？？
降阶梯？？？
抗菌药物治疗策略新运用
优化药动学/药效学（PK/PD） 猛击原则和降阶梯治疗
新运用
序贯疗法 联合疗法
时间和疗程
1
优化药动学/药效学（PK/PD） 策略
抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或 作用时间的相关性，分为浓度依赖性和 时间依赖性
抗菌药物的临床应用应遵从
Right Time 恰当的时机
Right Patient
Right Antibiotic
合适的患者
正确的抗菌药物
如何利用现有抗菌药物资源提高对 重症感染的疗效
目标和方法已经远远超出了既往“选择抗 生素”的概念
源自文库
临床治疗也从合理使用抗菌药物发展到优 化使用抗菌药物策略 进入了以“抗菌药物-人体-病原微生物”为 原则的用药方案新时代。
PK/PD
峰浓度越高，清除致病菌的作用越 强。这类可以通过提高血药峰浓度
来提高临床疗效。
Cmax/ MIC > 10 – 12.5 AUC 0-24h/ MIC >125 临床治疗可以获得良好的治疗效果， 并可以防止在治疗过程中产生耐药 菌株。
Effect
动物实验与临床资料显示
time
氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于浓度依赖型， 制霉菌素、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素 可一日给药一次(重症感染者例外)。
我们拥有抗生素已经60年了
1929
1939
1942
Alexander Fleming 发现青霉素
Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。
青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命
1950’s 大量抗生素用于临床。
A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.
长期面临的严峻挑战！
Challenge
适当抗生素治疗的定义
２００５年美国胸科学会（ＡＴＳ）／美国感染 病学会（ＩＤＳＡ）的医院获得性肺炎（ＨＡＰ） 治疗指南对适当（Ａｄｅｑｕａｔｅ）抗生素治 疗做出了新定义。适当治疗应包括以下４个方面： １． 选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素； ２． 使用最佳的抗生素剂量； ３． 给药途径正确，确保药物渗透感染部位； ４． 必要时联合用药。
----危重病儿优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill children
重庆医科大学儿童医院PICU 许峰 （xufeng9899@163.com)
ICU是感染的重灾区
医院最高医疗水平集中体现的场所 医院最先进设备集中使用的场所 拯救危重病人的最重要场所 患者家属了解医院水平的最直接窗口
药物毒性与峰值浓度有关,进行血药浓度监测
时间依赖抗菌药物
大多数β -内酰胺酶类属时间依赖。
时间依赖性抗生素
1. 血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果 便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀 菌效应也不再增加。 2. 抗菌作用的效果与药物在体内大于对病原 菌最低抑菌浓度（T>MIC）的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。 3. 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加 临床疗效。
2
猛击原则和降阶梯治疗策略
这一策略是2001年在比利时召开的第21届 急诊医学及加强监护国际研讨会上提出的 其核心是一开始就“重拳猛击”，替代过 去“逐代升级”的方法，明显降低了PICU 内致命性感染的死亡率，并对预防细菌的 耐药性有重要作用，目前这一策略已被广 泛接受。
“传统”的抗生素治疗
多器官功能障碍
Septic shock
Severe sepsis
严重脓毒症
脓毒性休克
PICU 脓毒症死亡情况
时间 2009 国 家 中国 死亡率(%) >30 备注 脓毒症 报告者 Sun B
2005
墨西哥
24.7
170 consecutive admission (Septic shock 29%) 68 HIV infected children
时间依赖性抗生素
T>MIC与疗效：
致死性肺炎球菌感染的动物模型， 青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度
T>MIC<20%
T>MIC>40-50%
Mortality 100%
Mortality <10%
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
人们一直把“人类研发新抗菌药物的速 度”与“细菌产生耐药性的速度”比作一个 赛跑。自20世纪90年代以来，人类明显在这 场赛跑中落后了，上市的新抗菌药物越来越 少。
按5年一个周期来计算，1983年至1987年美国 FDA批准上市新抗菌药物16个，而后逐渐减 少；2003至2007年仅6个（除去1个为很少应 用的外用药，仅5个）；2008年以来仅上市1 个。
儿科重症感染流行病学
WHO资料统计
每年有1600万新生儿死于感染，发展中国家占60%
VAP在PICU的发生率为17% 发展中国家，每年约有1500万, 5岁以下儿童患肺炎 200万儿童死于肺炎，占所有死亡比例的20% 美国平均每年死于脓毒症的儿童约4,400人,美国婴儿第四位死因， 儿童第二位死因 我国：每年死于脓毒症的儿童>26,000人
？？
当前耐药菌株产生的速度远远超过抗生素研
制速度，“道高一尺，魔高一丈”，是必
然结果。“人定胜天”，只是一种美好的
幻想。
到底是策略不对,还是药不对???
疗效越来越差
好转越来越慢
费用越来越高
矛盾越来越深
心情越来越烦
虽然有各种处理策略指南
1.
2.
3.
要看的文献太多 该用的药都用了 下一步我该怎么做?
按照PK/PD指标优化使用抗菌药物的策略已 逐渐引入PICU，并使临床治疗获得了最佳 疗效 。
根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致分 为两大类
浓度依赖性抗 菌药物
主要参数
时间依赖性抗菌 药物
氨基糖甙类 喹诺酮类
β-内酰胺酶类
浓度依赖性抗菌素
氨基糖甙
喹诺酮类
浓度依赖性抗生素
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度， 而与作用时间关系不密切，即血药
经验性抗生素应用与疾病预后
发生于PICU的重症细菌感染治疗失败 的最主要原因是开始时经验性抗菌药 物治疗不适当。
改变或调整不适当的初始治疗并不能 改变预后
不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高
呼吸机相关性肺炎1
70
60.8
危重患者 2
Leon AL
2007
南非
25
Cowburn C
2007
印度
38
新生儿 (102) 51% septic
Vasudevan A
2007
印度
21
Review of nosocomial Infection (47% mortality)
Patra PK
抗生素时代感染仍是
人类健康的主要“杀手”
现代感染与危重病的关系
只有同时满足上述４个条件，抗生素治疗才是适当 的治疗
如何正确使用抗生素
正确的药物
+
正确的剂量
+
正确的治疗时 机与疗程
=
良好的临床 效果
Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416
⒈危重病人易感染 ICU内感染患者约占30～40% ICU内院内感染率约20～30% 机械通气患者中肺部感染率可能>50% ⒉感染导致危重病 Infection→Sepsis→MODS ⒊感染阻滞了危重病医学的发展 增加医疗费用约1万元/例 延长住院日10天/例 直接和间接（经MOF）导致死亡
1928年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉 素 ，从此以后，在医药学界有了一个新的 名词：抗生素
何为重症监护病房（ICU） ?
Money?------Buy Time
Medicine?
Hospital among Hospital
ICU是感染的重灾区
ICU是“短时间不可能生存”变成“长时间 不能死去”场所。 ICU是无意义的末期宿主产生MDR的最佳场 所。
是制造无望但又无尽头患儿的最重要场所
临床怀疑感染 选择窄谱抗生素
根据病原学结果调整治疗方案
不适当治疗的风险增加
传统的起始经验治疗观念...
一步一步走 还是…?
目前的抗生素治疗策略
临床怀疑感染
根据危险因素选择抗生素
根据病原学结果调整治疗
广谱抗生素耐药的风险增加
降阶梯治疗 (De-escalation Therapy)
应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍， 缩短住院时间)
肺炎：
脓毒症：
感染是危重患儿死亡的主要原 因之一
Bacteremia (fungemia)
菌血症
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
系统性炎症反应综合征
Sepsis
脓毒症
Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)
根据Pk/Pd的理论预测β内酰胺类抗生素 (包括碳青霉烯类)临床有效性的指标 ——提高Time above MIC
3“D”原则
Drug
1、PD 优异的抗菌活性 (MIC90值低的药物) 2、PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)
Dose
3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量
Duration Duration 5、延长每次用药的持续时间
随后(48~72小时)根据微生物学检查 注重降级治疗， 减少耐药发生、提高成本效益比
2. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator- associated pneumonia[J]. Chest, 2001,120:955.
治疗三角模式
患者
调整患者方面能做的很少，效果常不肯定
抗菌药物
主要还是通过调整 抗菌药物以达到最 佳疗效
病原体
常无法改变病原体
抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策
要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）
用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原 体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结 果如何）
细菌耐药的临床对策
-Measures to Resistance
－寻找新的抗感染药物 －限制人以外(畜牧业)使用 －合理使用抗感染药物 －优化抗感染药物使用策略 －加强医院感染的控制 -新药越来越少 -减少对人类的影响 -优化抗菌治疗 -减少抗生素选择性压力 -减少耐药菌株院内传播
－加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线
用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物 PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）
抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策
药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药 吗）
病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能 等副作用） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学 分析） 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）
因为研发一个新的抗菌药物耗资10亿 美元左右，耗时需10年以上，而一个新抗 菌药物用于临床后2年细菌就可能产生耐 药性，造成抗菌药物的寿命往往不长。
弗莱明的故事还在 继续
以后人们当然没 想到还会有抗生 素滥用的问题
细菌耐药形势严 峻与抗生素枯竭
我们的路???
没有
抗生素
“神奇”
的抗生素
没有可用 的抗生素
抗感染药物的选择——
怎样才能做到优化？
逐步升级？？？
降阶梯？？？
抗菌药物治疗策略新运用
优化药动学/药效学（PK/PD） 猛击原则和降阶梯治疗
新运用
序贯疗法 联合疗法
时间和疗程
1
优化药动学/药效学（PK/PD） 策略
抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或 作用时间的相关性，分为浓度依赖性和 时间依赖性
抗菌药物的临床应用应遵从
Right Time 恰当的时机
Right Patient
Right Antibiotic
合适的患者
正确的抗菌药物
如何利用现有抗菌药物资源提高对 重症感染的疗效
目标和方法已经远远超出了既往“选择抗 生素”的概念
源自文库
临床治疗也从合理使用抗菌药物发展到优 化使用抗菌药物策略 进入了以“抗菌药物-人体-病原微生物”为 原则的用药方案新时代。
PK/PD
峰浓度越高，清除致病菌的作用越 强。这类可以通过提高血药峰浓度
来提高临床疗效。
Cmax/ MIC > 10 – 12.5 AUC 0-24h/ MIC >125 临床治疗可以获得良好的治疗效果， 并可以防止在治疗过程中产生耐药 菌株。
Effect
动物实验与临床资料显示
time
氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于浓度依赖型， 制霉菌素、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素 可一日给药一次(重症感染者例外)。
我们拥有抗生素已经60年了
1929
1939
1942
Alexander Fleming 发现青霉素
Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。
青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命
1950’s 大量抗生素用于临床。
A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.
长期面临的严峻挑战！
Challenge
适当抗生素治疗的定义
２００５年美国胸科学会（ＡＴＳ）／美国感染 病学会（ＩＤＳＡ）的医院获得性肺炎（ＨＡＰ） 治疗指南对适当（Ａｄｅｑｕａｔｅ）抗生素治 疗做出了新定义。适当治疗应包括以下４个方面： １． 选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素； ２． 使用最佳的抗生素剂量； ３． 给药途径正确，确保药物渗透感染部位； ４． 必要时联合用药。