常见血液病地中海贫血

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临床表现
• 重型地贫—— HbBart,s胎儿水肿综合症（重型α 地贫）：严重的孕毒 症；流产、死产或产后不久死亡，胎儿水肿，大胎盘， HbBart,s含量↑↑（>80%）。
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临床表现
重型β 地贫—包括β +/β +、β +/β 0、β 0/β 0。 • 地贫貌+++，小细胞低色素性重度贫血（生后3～６个月出 现），肝脾肿大明显，体格发育迟晚；铁超负荷→器官功 能障碍如心衰等；少年早夭。 • MCV↓；RBC脆性↓；Hb电泳可见HbF 区带增浓HbF↑↑，> ４０%；父母双方均为β 地贫的杂合子。
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正常人群地贫筛查步骤： 首先是血细胞分析：除了静止型 α地贫基因携带者（ α 地贫 2 ） 外， MCV，MCH基本上都低于正常。
国际地贫协会认为最广泛使用的地贫截断值：MCV <79fl；MCH <27pg
其次是Hb电泳与 HbA2检测 β地贫： 电泳法HbA2>3.5% 高效液相法色谱法HbA2 >4% α 地贫与其它血红蛋白病： HbH病可见H区带，血红蛋白病可见相应异常区带。
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Hb的结构、组成
血红蛋白(hemoglobin, Hb)
由珠蛋白和血红素组成 珠蛋白 由两种珠蛋白肽链组成的四聚体（tetramer） 血红素
由原卟啉和亚铁离子(Fe2+)组成
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Hb的组成和比例
正常2岁~成人Hb
–HbA（ 22） –HbA2（ 2 2） –HbF ( 2 2) 96%~98%； 2%~3%； <2%。
地中海贫血确诊试验
• • • • 地贫诊断基因芯片 地贫基因诊断条膜(反向点杂交)/一管法多重PCR ASO寡核苷酸探针点杂交 DNA测序
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Hb Bart’s 胎儿水肿综合征
在妊娠第4～6 个月就可以通过超声看到明显胎儿水肿和胎盘 肿大。以妊娠时期胎盘平均厚度的两个标准差为诊断标准,在妊 娠12 周前用超声法检出Hb Bart’s 病的特异性和灵敏度分别为 97 %和72 %;18 周后,特异性仍为97 % ,灵敏度可达100 %。
HbC.S (α2 基因编码第142终止密码子突变) HbQS(α2基因第125密码子的三联碱基突变)
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α地贫临床分型
缺失型贫----• 静止型(α地贫2) • 标准型(缺失型α地贫1) • 中间型(Hb H 病) • 重型(Hb Bart′s 胎儿水肿综合征) 。 点突变型α地贫-----• 中间型(Hb CS型Hb H 病) • 中间型(Hb QS型Hb H 病)
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地中海贫血初筛检查
• MCV < 80fl 和/ 或MCH <27pg ,则高度怀疑为地贫。 • 红细胞渗透脆性试验阳性： 可怀疑为地贫。 • HbA2 < 2. 5 % ,则高度怀疑为α地贫基因携带者;ξ阳性为 标准α地贫。 • HbA2 >3. 5 % ,则为β地贫基因携带者。
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地中海贫血
蒋端凤
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定义
地中海贫血：海洋性贫血，珠蛋白生成障碍性贫血。
由于珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）导致一种或多种珠蛋白肽链生物合 成减少或完全被抑制，珠蛋白肽链间的正常平衡异常、正常成人型Hb （HbA22）合成降低的一种高度异质性的遗传性血红蛋白病。属于遗传 性慢性溶血性贫血。
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检测值与基因型
• 静止型 •轻 型 • 中间型 HbF HbF HbF 0%～3%； 4%～10%； 11%～30%
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111例α 地贫Hb Bart’s 含量与分型
基因型 静止型 -α 3.7 /αα -α 4.2 /αα α CSα /αα α QSα /αα 轻型 --SEA/αα -α 3.7/-α 4.2 中间型 --SEA/-α 3.7 --SEA/α CSα Hb Bart’s 含量 例数 检出率
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各型α-地贫临床特征
临床分型
静止型 轻型 中间型 基本无症状。 轻度贫血或血色素在正常低值 一般在3～6个月后见面色苍黄、反复感染就诊， 患儿血色素一般在70～100g/L，伴有肝脾肿大， 合并呼吸道感染或服用氧化性药物及妊娠均可使 贫血加重，部分病情较重者，须输血治疗及脾切 或脾栓塞手术可改善症状。
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如何阅读地中海贫血化验单？
• 轻型(杂合子,携带者)--MCV↓; HbA2 ↑ (β-) ; HbA2 ↑+ HbF↑ (β-); ξ链性;HbA2↓(α -) • 中间型 中间型β地贫---HbF↑↑; HbE↑+ HbF↑; HbH病---HbH区带;或+HbBarts区带或 +HbC.S或HbQ.S; ξ链阳性; • 重型 重型β地贫--- HbF↑↑; HbE↑+ HbF↑; HbBarts水肿胎儿--- HbBarts↑↑↑↑;
D
A
B
C
一方为标准 型型α -地 贫遗传
D
男方
女方
A
B
C
D
一方为标准型型 另一方为静 止型 α - 地贫 遗传
男方
女方
A
B
C
D
一方为标准型型另一方 HbCS 或 HbQS突变
男方
女方
A
B
•
C
双方为标准型 型α -地贫遗传
D
遗传规律
• HbH病的发生源于 轻型×静止型携带者生育； • 重型α-地贫的发生源于 轻型×轻型携带者生育；
胎儿心脏水肿相对于胎儿水肿为更客观的指标, 在超声图上表 现为心胸比例增大，心胸比例> 0. 5 作为诊断标准。
有研究对484 位18～21 周的高危妊娠妇女进行经腹超声检测 胎儿CPT ,发现其灵敏度和特异性分别为95.0%和96.1%。
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鉴别诊断
• 缺铁性贫血 • 遗传性球形红细胞增多症 • 传染性肝炎或肝硬化（慢性病性贫血）
无任何提示。
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结果分析： HbA2高于正常（1岁以），MCV，MCH低于正常为β 地贫，Hb 正常为携带者，低于正常为轻型。 HbA2不高， MCV，MCH低于正常，有H带为中间型α 地贫 （HbH病），不贫血或轻度贫血应高度怀疑α 地贫1（特别是HbA2较 低者），应建议进行基因分析明确诊断。
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β 地贫基因缺陷
• β 地贫多为β 基因的点突变所致。有些点突变使β 链完全不能生成，称 β 0 地贫。有些突变仅使 β 链 生成减少，称β +地贫。据此可将β 地贫分为： β +/ β β 0/ β β +/ β + β +/ β 0 β 0/ β 0 血液内科
中国常见的β 地贫基因缺陷
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地贫的分类
• 根据遗传缺陷导致不同的肽链（ α β γ δ 等）合成障碍 通常将地贫分为 α 、 β 、 δ β 、和 δ 四个类型，以 β 和 α 地贫最常见。 • 临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型。
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男方
女方
男方
女方
A
B
C
D
A
B
C
正常α 基因 遗传
D
正常 β 基因 遗传
α 地贫基因缺陷分类
临 床 症 状
（H病）
多在妊娠末期胎死腹中或产下呈重度窒息短时内 （水肿胎） 死亡，同时常伴发孕母妊高症、子痫及大出血等 危象。
重型
地中海贫血的遗传图
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男方
女方
男方
女方
A
B
一方为轻型 β -地贫
遗传
C
D
A
B
传
C
D
一方为静止型 α -地贫遗
男方
女方
男方
女方
A
B
双方为轻型 β -地贫遗 传
C
（ %）
0 ～2.1 0 ～3.1 1.4～3.4 1.79 1.7～6.6 4.7 21.4 24.7 34 19 13 1 41 1 1 1 3.31 1.85 1.26 0.10 3.99 0.10 0.10 0.10
（ %）
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基因检测技术的局限性
目前一般临床应用的基因检测方法仅能针对常见 的基因类型，因此并不能检出全部α-地贫携带者。
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β地贫基因型与HbA2 绝大多数β地贫基因突变型的基因携带者HbA2均增高，我国主要 的几种突变型（41-42，IVS-Ⅱ654 ，17，71-71）均为的β0， HbA2均增高。 有疑问可进行基因分析，可检测国内常见的 17 种β地贫基因突变， 常见的3种α 地贫基因缺失和常见的4种α 地贫基因突变。 α 地贫1： MCV<79fl，MCH <27pg ，HbA2偏低。但 α 地贫2多
目前临床能检测的α地贫基因（约占α地贫95%） α基因 缺失： --SEA、-α4.2、 -α3.7 α基因突变： α2基因CS、QS、WS突变
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重型β 地贫患者的预期寿命
●
不输血的患儿期望寿命5岁，患儿常会出现包括不会走路，发生 病理性骨折和面部畸形等严重症状，主要致死原因是贫血，肝 功能损害，败血症和心衰。
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输血治疗
(输血是治疗重型或中间型地贫的重要方法之一) 低输血疗法--- Hb 维持在60 ～70 g/L ,可延长患儿生命, 多于第2个 10 年内因脏器功能衰竭而死亡。 高输血疗法(维持Hb >100 gPL) ----超高输血疗法(维持Hb > 140 gPL) ----先反复输浓缩红细胞,使患儿 Hb 含量达120～140 g/L ,然后当Hb ≤80～90 g/L 时每隔3～4周 输浓缩红细胞10～15ml/kg ,使Hb 维持在100 g/L 以上。高量和 超高量输血更利于保证患儿的正常生长发育,抑制骨髓外造血, 减轻肝脾肿大,减少肠道吸收,减轻骨骼畸形和慢性低氧血症,并 减轻心脏负担以延长患儿的生存期。
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治疗
• 轻型无需治疗 • 一般治疗 • 对症治疗 输血 去铁胺 可适当应用维Ｃ、维Ｅ、叶酸、锌剂等； 脾切除 造血干细胞移植 基因活化治疗
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地中海贫血治疗进展
• • • • • 输血治疗+除铁剂 药物治疗 切脾手术或脾动脉栓塞术 造血干细胞移植(HSCT) 基因治疗
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• 轻型地中海贫血：不需治疗。 • 中间型α 地中海贫血(HbH 病) :避免感染和使用氧化性药物, 切脾术。 • 中间型β 地贫一般不输血,但在感染、应激、手术等情况下,可 适当给予浓缩红细胞输注。 • 重型β 地贫：高量输血联合去铁治疗;造血干细胞移植;基因治 疗; γ 基因活化疗法如用羟基脲、丁酸盐等对某些β 地质基因 突变型(如- 28 , - 654 - 2) 等重型或中间型地中海贫血有 效,可提高血红蛋白水平20～40g/ L ,改善贫血症状。
• α 地贫多为基因缺失所致，少数为点突变： 正常: 共4个基因 α 地贫2：缺失一个基因； α 地贫1：缺失2个基因； HbH 病：缺失3个基因；
HbBart,s胎儿水肿综合症：缺失所有4个α 基因；
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α 地贫基因缺陷
1. α地贫多为基因缺失：
正常: α α /α α
-SEA（东南亚缺失型)：- -/α α (α 地贫1) α -3.7（右侧缺失型）：- α /α α (α 地贫2) α -4.2（左侧缺失型）：-α /α α (α 地贫2) 2.α 地贫的点突变（较少见）：
β 地贫基因突变： β 地贫基因突变类型共27种； 广西常见的 β 地贫基因突变类型： CD41-42(-TTCT) ； CD17(A-T) ； -28(A- G) ； IVS-Ⅱ-654(C-T) ； CD7172(+A)等，前二者占71%。 β 地贫的基因缺失：少见。
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β地贫临床分型
• 轻型β地贫 • 中间型β地贫 • 重型β地贫
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临床表现
• 轻型地贫—包括α2、α1、β+/β或β0/β地贫杂合子等 • MCV↓；RBC脆性↓；血红蛋白分析HbA2↑(β+/β或β0/β地贫 杂合子)；家系调查其父母中一方或双方为 α或β 地贫杂合 子。 • 临床上几乎无症状；此型无需治疗。
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临床表现
• 中间型——包括 HbH 病、β +/β + 、β +/β 0 、 β 0/β 0 合并α 地贫等。 • MCV↓； RBC 脆性↓； Hb 电泳可见 HbH 和 / 或 HbBart,s 区带 （ HbH 病）、 HbF 区带增浓HbF↑ （ β 地贫 40% ～ 80% 之间） 。 • 婴儿期以后渐出现贫血，为小细胞低色素性中度贫血，地 贫貌±--++，肝脾轻至中度肿大。 • 父母双方均为α 或β 地贫的杂合子。
• 脐血见Hb Bart’s一般为α 地贫携带者，含量在10%以下 的一般为携带者，临床可无明显症状，不须处理，如有贫 血须查血清铁蛋白，缺铁补铁； • 家族成员有携带的可能，婚检、孕检应针对性检查； • 成人婚育期配偶间应做基因诊断确诊；
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靶型RBC
地贫患者
红细胞脆性实验
正常人
血红蛋白电泳
●
不规则输血患儿期望寿命13-19岁，但生活质量极差，多死于长期 贫血导致的心衰、败血症和肝功能损害。
●
规则高量输血但不用除铁剂期望寿命20岁以上。生活质量明显好 于不规则输血，主要死因不再是贫血而是铁负荷过量所致的肝 硬化、心衰和内分泌功能失调。 ●规则高量输血和使用除