比较基因组学模板

预测新基因功能。
2019/1/4
比较基因组学与进化
古细菌---产甲烷球菌

与原核生物比较




共同的染色体组织与结构：环状基因组、基因的操 纵子结构； 能量产生和固氮基因：与原核生物有很高同源性； 蛋白质编码基因：与细胞分裂相关蛋白质、 20多个 无机离子运输蛋白的ORF，与原核生物同源； 调控模式：类似于原核生物。
2019/1/4
2019/1/4

破坏基因组共线性的因素


转座
插入 染色体重排 区段加倍和缺失。
2019/1/4
基因岛和基因协同进化

基因岛：区段基因密度远远高于全基因组的 平均密度。




可能通过基因水平转移（horizontal gene transfer, HGT）进入基因组； 基因岛中的基因群通常具有功能上的相关性； 协同丢失和协同进化； 多种生物功能：病原性基因岛、抗性基因岛。

在水稻中运用该技术分离出抗白叶枯病基因Xa-21、Xa-1， 抗稻瘟病基因Pi-b和矮生突变基因D1。


在基因组较小的模式植物中，分离被精确定位在大基 因组中的基因； 避免大量重复序列的干扰，减少染色体步移的次数。
2019/1/4
直系同源集簇ຫໍສະໝຸດ Baidu

由祖先基因衍生的一组基因


种间同源物：不同基因组中执行同一生物学 功能； 种内同源物（平行基因）：同一基因组中因 基因加倍产生；
比较基因组学定义




利用不同物种基因组之间功能区域序列上、 组织结构上的同源性； 对系统发育中的代表性物种之间的基因和基 因家族的比较分析； 构建系统发育的遗传图谱； 克隆新基因； 揭示基因与基因家族的起源、功能、进化过 程中复杂化和多样化的机制。
2019/1/4
比较基因组学的应用
染色体片段的分析

第一章 剖析天才 第二章 躁狂抑郁症 第三章 牛顿 第四章 贝多芬 第五章 狄更斯 第六章 梵·高 第七章 减弱创造力 第八章 增强天才

2006年05月 1号染色体的基因测序完成， “生命之书”的最后一个章节




150名英国和美国科学家、10年，块头最大； 2.23亿bp，基因数量最多，达3141个，是平均水 平的两倍，破译难度最大； 350余种疾病：癌症、帕金森氏症、老年痴呆症 、孤独症、智障； 发掘出诊断和治疗5000多种遗传疾病以及恶性肿 瘤、心血管疾病和其他严重疾患的方法，阻止甚 至扭转一些疾病的遗传； 神经生物学、细胞生物学、发育生物学相关学科 发展。
RFLP标记--初期使用

2019/1/4

SSR--Simple Sequence Repeats， STMS sequence
tagged microsatellite site 数量丰富、覆盖整个基因组； 重复单位数目的高度变异性，揭示高度多态性； 具有复等位基因的特性，信息量丰富； 以孟德尔方式遗传，呈共显性； 侧翼序列保守，设计特异引物 PCR，便于不同的实 验室相互交流合作开发引物； 引物设计、PCR扩增、PAGE电泳分析、Quantity One（BIO-RAD）软件统计、NTSYS软件计算出遗传 相似性系数、UPGMA聚类分析构建聚类图。
模式生物具备的基本条件



容易培养，成本低廉，随时获取以供实 验研究，繁殖周期短； 能在短时间内产生大量的后代，满足研 究分析的需求； 十分方便地取得种内的遗传变异体； 已经过长期研究取得该物种的丰富背景 信息。
模式生物基因组研究特点
1 “压缩”的基因组：基因组通常比较小，编 码基因比例较高，重复序列和非编码序列较 少； 2 模式生物基因组中G+ C%含量高，同时CpG岛 的比例也比较高； 3 在模式生物特别在人的基因组中发现了重复 duplication；
2019/1/4
原核模式生物比较基因组学


尿殖道支原体--已知最小的基因组0.58Mb ， 由此确定能自我复制的细胞必需的一套最少 的核心基因； 流感嗜血杆菌的基因组为1.83Mb；

？基因组大小影响了基因数目还是基因尺度。
2019/1/4
原核模式生物比较基因组学
基因大小：流感嗜血杆菌基因平均900bp，尿殖 道支原体的基因为1040bp，差不多； 基因密度：流感嗜血杆菌中平均1042bp 有1个 基因，尿殖道支原体中平均1235bp 有1个基 因； 基因数量的差异：流感嗜血杆菌基因组有1743 个ORF，而尿殖道支原体只有470个ORF。



2000年5月 德国和日本科学家完成人体第 21对染色体测序



最小的一对：33Mb，人体全部的1％； 127个基因，估计还存在98个基因； 多种遗传疾病相关基因 白血病 唐氏综合症 阿尔茨海默症 躁郁症：《躁狂抑郁多才俊》 肌肉萎缩性侧索硬化症
Down综合征DS Down Syndrome 21三体综合征、先天愚型 染色体结构畸变所致的疾病，患者核型 为47，XX(XY)、+21 ★妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流 感、风疹等； ★受孕时，夫妻一方染色体异常； ★夫妻一方年龄较大； ★妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四 环素等； ★夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或 污染环境下工作； ★习惯性流产史、早产或死胎的孕妇； ★长期饲养宠物者。


高度保守和高度变异
X染色体极为保守，人类和猫的X染色体具有 纵贯全条的共线性； 在保守性较低的区段，基因进化速率快于整 个基因组的平均进化速率；


种间基因组中很少表现共线性； 甚至在同一物种的不同生态型之间这些区段也会 发生较大变异；

当用基因共线性程度估算物种分化年代时， 应当注意避免高度保守和高度变异的区段。
先天性心脏病、免疫功能低下、 精神分裂症、智力低下、出生 缺陷以及许多恶性肿瘤(白血病）；
679个基因中，545个是功能基因；134个是假基因，曾经发生 过作用，但现在已不再发挥功能； 200～300个功能和结构尚待确认的基因； 160个人体基因与小鼠基因遗传密码相似，找到人类和生物在进 化过程中更深层的秘密。


宏观共线性：遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致性； 微观共线性：物理图上基因序列的一致排列； 进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性； 在进化过程中，基因共线性被各种因素所破坏，进化距 离越远的物种之间基因共线性越差； 物种间共线性程度可作为衡量它们之间进化距离的尺度。
2019/1/4
2019/1/4

与真核生物比较

细胞遗传信息传递：转录和翻译系统；
分泌系统；

比较基因组学研究

在进化系统树上，古细菌与真核生物亲缘关系 比原核生物更近。 在自养生物的三个分支，细菌、古细菌和真核 生物中，细菌的分化发生较早。

2019/1/4
模式生物与比较基因组学研究

模式生物
2019/1/4

图位克隆--跨物种基因克隆



有效的基因克隆技术，随着植物分子标记遗传图谱的 建立和基因分子定位而发展起来； 根据基因组研究提供的高密度遗传图谱、大尺寸物理 图谱、大片段基因组文库和基因组全序列，利用分子 标记辅助，直接克隆基因； 无需事先知道基因的DNA序列，无需了解基因的表达 产物； 首先在拟南芥中取得成功，后来在番茄、大麦、小麦、 甜菜、水稻，理论上适用于一切基因
序列的比对分析，物种序列的优化选择 对DNA序列的信息注释
发现新基因 揭示非编码功能序列 发现功能性SNP
确定基因组序列的进化关系，阐述物种间的进 化史 阐明人类疾病过程的分子机制。
2019/1/4
比较基因组学的研究方法



基因组比较作图 Comparative mapping 基于基因组全序列的比较基因组学研 究 基于DNA芯片技术的比较基因组学研 究
人类全基因组 2001 (Public Sequence) 人类全基因组 2001 (Celera Sequence)
2019/1/4

1999年12月1日，人体第22对染色体的遗传密码破译，人 类首次成功完成人体染色体基因完整序列的测定，英、 美、日三国研究人员合作完成

第二小的染色体，34Mb，发现679个 基因，55％新发现；
2019/1/4

EST Expressed Sequence Tag



高度保守且结构特殊性：来自于基因表达序 列或直接来自候选基因candidate genes； 跨越家系与种的限制，亲缘关系较远的物种 间比较作图； 分子标记：构建基因组遗传图谱与物理图谱、 探针、用于定位克隆、寻找新基因、基因功 能研究、生物群体多态性研究、药物开发、 品种改良、基因芯片。
2019/1/4

基因组比较作图Comparative mapping

利用共同的遗传标记(分子标记、cDNA克隆、 基因克隆)对相关物种进行遗传/物理作图； 比较遗传标记在相关物种基因组中的分布情 况，揭示物种间DNA或DNA片段上的同线性 synteny、共线性collinearity、微共线性 microsynteny； 对相关物种的基因组结构、基因组进化历程 进行精确分析。
2019/1/4

同线性synteny ：相关物种间同源染色体 或染色体片段上存在共同的遗传标记，但 这些标记间的相对顺序可能存在差异;
共线性collinearity ：高度同线性，共 同的遗传标记 且 标记排列顺序保守； 微共线性：一个小的基因组区域内(一段特 定的DNA序列)存在共线性的情形。
原核生物 酵母 线虫 果蝇


小鼠、人类
拟南芥、水稻、玉米、小麦
2019/1/4
模式生物 model organism




生物的一个物种species，在研究生命现象的 过程中长期、反复地被作为研究材料； 其许多生命活动规律往往代表了许多物种共同 的规律； 对其形态、解剖、生理、生化、细胞及遗传进 行全面分析和归纳； 将对其研究中得出的规律，推演到相关的生物 物种中，以加快其他各种生物研究的步伐。



YAC或BAC克隆的限制性图谱、DNA测序，比较分 析发现基因组的微共线性。
2019/1/4

理想分子标记特点：

直接来自于基因表达序列、不同遗传背景(如 杂交组合)下可进行信息传输、共显性。


RFLP、SSR、EST
共显性遗传标记； 由于标记数目和群体大小的限制，分辨率不高， 共线性区段往往在5～10 cM之内，错过分析缺 失、重复和倒位的情况。

基于基因组全序列的比较基因组学研究



完成全基因组测序， 针对全基因组序列进行比 较分析，可精确到单碱基差异； 比较已有的全基因组序列， 如拟南芥、水稻、 杨树等，进行系列研究，进展迅速； 全基因组测序工程浩大，耗费巨大，不可能对 所有研究的物种采用这种方式进行比较基因组 研究。
2019/1/4

基于芯片技术的比较基因组学研究
以已知序列基因组为参考，通过芯片技术， 进行未测序基因组与参考基因组间的比较 基因组杂交分析； 检测待比较基因组中对应DNA区域的存在、 缺失、变异； 成本较低，研究结果可靠性较高，应用前 景广阔。

2019/1/4


基因组成的相似性
基因共线性：基因排列顺序的一致性；
比较基因组学 Comparative genomics
何光源
中英联合实验室
2019/1/4


比较基因组学的基本概念 比较基因组学的应用 比较基因组学的研究方法 比较基因组学与进化 模式生物与比较基因组学研究
比较基因组学的基本概念
2019/1/4
基本完成DNA序列分析的真核生物基因组比较
2019/1/4
模式生物比较基因组研究特点
4 在各种不同的物种中大多数的重要生物学功能 是由相当数量的同源序列基因( Orthologous) 蛋白承担； 5 同线( synteny) 连锁的同源基因在不同物种 基因组中有相同连锁关系； 6 生物体的复杂性一般表现在“生物学”的复杂 性,与基因组的C 值大小及基因数量未必一定 呈线性关系--C值悖论。
物种 酵母 线虫 果蝇 拟南芥 人类第22染色体 人类第21染色体 完成 年份 1996 1998 2000 2000 1999 2000 总长度 Mb 12 96 116 115 34 33 2693 2654 已完成总长 的百分数/% 93 99 64 92 70 75 84 83 占常染色质 百分数/Mb 100 100 97 100 97 100 90 99-93 基因数 /Mb 483 197 117 221 16 7 12 15