粒度方法学-湿法
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10.5.7 粒度
本品为难溶性药物，在制剂处方工艺中，需要对原料进行微粉化处理，通过控制微粉化后样品的粒度，为本品微粉化后样品的质量控制提供理论依据。
测定条件：样品折射率为1.60，分散介质折射率为1.33。
测定法照粒度和粒度分布测定法（中国药典2010年版二部附录ⅨE 第三法）测定。量取纯化水20ml，置100ml烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液。分散介质为1000ml水，加入上述样本溶液适量，使遮光度约为5%～10%，制成测定溶液。设定搅拌速度为1000rpm；超声时间为5min；超声波强度为10KHz，采用湿法激光粒度法测定本品粒度分布。粒径5µm以下的颗粒应不少于50%，粒径10µm以上的颗粒应不大于10%。
10.5.7.1 方法选择
10.5.7.1.1 方法学研究照测定法项下制备样品溶液，分别设定超声时间和超声频率对本品粒度测定结果进行考察。
10.5.7.1.2 超声时间的考察
超声强度为10KHz，分别经超声2min、5min、10min、15min、20min后，进行本品粒度测定，结果见表10-5-7-1。
表10-5-7-1 超声时间考察试验结果
超声时间25101520 D10(μm) 1.89 1.74 1.69 1.66 1.64 D50(μm) 3.97 3.62 3.51 3.43 3.40 D90(μm)7.57 6.10 6.01 5.90 5.90
结果表明，本品在超声5min~20min之间，D10、D50、D90测量结果均较接近，因此初步确定本品超声分散时间为5min。
10.5.7.1.3 超声强度的考察
超声时间为5min，超声强度分别为5KHz、10KHz、15KHz、20KHz下进行粒度测定，结果见表10-5-7-2。
表10-5-7-2 超声强度考察试验结果
超声强度（KHz）5101520
D10(μm) 2.15 1.69 1.69 1.63
D50(μm) 4.52 3.51 3.52 3.40
D90(μm)9.19 6.01 5.96 5.89
结果表明，超声强度从10KHz逐渐增大至20KHz，样品溶液D10、D50、D9 0测量结果均较接近，因此初步确定本品超声强度为10KHz。
10.5.7.2 方法验证
10.5.7.2.1 测定池内样品溶液稳定性试验
量取纯化水20ml，置100ml烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液。
取上述样本溶液适量，加入1000ml分散介质中，使遮光度为5%～10%，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min各时间点，进行粒度测定，考察样本溶液在测定池内的稳定性。结果见表10-5-7-3。
表10-5-7-3 测定池内样品溶液稳定性试验结果
时间（min）5101520304560均值SD RSD（%）D10(μm) 1.84 1.84 1.84 1.84 1.84 1.83 1.84 1.840.000.14
D50(μm) 3.63 3.64 3.63 3.63 3.63 3.63 3.64 3.630.000.12
D90(μm) 5.76 5.75 5.74 5.74 5.73 5.71 5.76 5.740.020.30结果表明，样本溶液于测定池内放置1h，各时间点样品的D10、D50、D90测定结果均未有显著变化，说明样本溶液置于分散介质中1h内稳定。
10.5.7.2.2 样品溶液稳定性试验
量取纯化水20ml，置100ml烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液，于室温放置，分别于5min、15min、25min、45min、60min取适量，加入1000ml分散介质中，使遮光度为5%～10%时进行粒度测定，考察样本溶液的稳定性。结果见表10-5-7-4。
表10-5-7-4 样品溶液稳定性试验结果
时间（min）515254560均值SD RSD（%）D10(μm) 1.76 1.75 1.85 1.86 1.87 1.840.000.14 D50(μm) 3.68 3.63 3.73 3.79 3.85 3.740.09 2.35
结果表明，样本溶液于室温放置25min后，D90略有增大的趋势，表明本法测定用样本溶液在20min内是稳定的。
10.5.7.2.3 重复性试验
取本品，照粒度测定法项下测定，配制6份样品溶液，进行粒度测定，考察本法的重复性。结果见表10-5-7-4。
表10-5-7-4 重复性试验结果
123456均值SD RSD（%）D10(μm) 1.76 1.81 1.80 1.78 1.88 1.88 1.820.05 2.77
D50(μm) 3.68 3.65 3.64 3.54 3.76 3.76 3.670.09 2.32
D90(μm) 6.12 5.86 5.83 5.72 6.03 6.00 5.930.15 2.53
结果表明，样品重复性6次测定结果，各样品的D10、D50、D90测量结果均较接近，未有显著性变化，因此本品重复性良好。
10.5.7.2.4 耐用性
加入不同样品量，使遮光度分别为7%、8%及10%时进行粒度测定。结果见表10-5-7-5。
表10-5-7-5 耐用性试验结果
遮光度（%）7810
D10(μm) 1.80 1.88 1.81
D50(μm) 3.64 3.76 3.65
D90(μm) 5.83 6.00 5.86
结果表明，样本加入量在7%～10%遮光度范围内，粒度测定结果均无显著性